張莉 劉思岑 唐艷

慢性粒細胞白血病(chronic myeloid leukemia, CML)是起源于造血干細胞的骨髓增殖性腫瘤,特征為受累細胞系可見Ph染色體和(或)BCR-ABL融合基因。CML慢性期多數(shù)表現(xiàn)為白細胞水平明顯增高和脾大,可伴有血小板水平升高［1］。慢性期病人出現(xiàn)單獨血小板明顯增多臨床較為少見,但也偶見報道［2-5］,而脾切除后出現(xiàn)血小板增多較為罕見,因脾切除后血小板增多通常被認為是繼發(fā)性血小板增多,常被臨床醫(yī)生忽略,未進行骨髓檢查,導致漏診誤診。本文報道1例以脾切除后血小板增多為首發(fā)表現(xiàn)的老年CML。

1 病歷資料

病人,女,72歲,因“頭暈、視物模糊2月余,發(fā)現(xiàn)血小板增多10余天”于2022年10月8日入院。病人2個月前無明顯誘因出現(xiàn)頭暈伴視物模糊,并逐漸加重,10余天前就診于我院眼科,診斷為“白內(nèi)障”,擬行手術治療,術前血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)“血小板增多”,故就診于我科門診,以“血小板增多癥”收入院。既往反復心前區(qū)疼痛病史7年余,未曾系統(tǒng)診治;5年前因車禍致肩關節(jié)、肋骨骨折及脾破裂,行切開復位內(nèi)固定術及脾切除術;有甘露醇過敏史;無高血壓、糖尿病史;無煙酒及不良嗜好史。查體：體溫：36.5 ℃;呼吸頻率：18次/min;血壓：120/84 mmHg,一般狀態(tài)尚可,左上腹可見約10 cm手術瘢痕,淺表淋巴結(jié)不大,心肺聽診未聞及明顯異常。血常規(guī)檢查：白細胞總數(shù)為16.7×109/L,中性粒細胞計數(shù)為9.60×109/L,淋巴細胞計數(shù)為6.2×109/L,嗜堿性粒細胞計數(shù)為0.26×109/L,紅細胞計數(shù)為3.74×1012/L,血紅蛋白含量為117 g/L,血小板計數(shù)為868.2×109/L,平均血小板體積為13.1 fL,血小板壓積為1.14%,血小板分布寬度為17.5%。腹部彩超示：膽囊息肉樣變,脾切除術后。骨髓涂片示：增生明顯活躍,G=78.5%、E=14%、G/E=5.61∶1;粒細胞系增生明顯活躍,以中幼以下階段為主,易出現(xiàn)嗜堿性粒細胞;紅細胞系增生活躍,以中晚紅細胞為主,可見巨幼樣改變,成熟紅細胞形態(tài)無明顯異常;全片共見巨核細胞超過300個,血小板呈大堆。血涂片示：白細胞總數(shù)明顯增多,粒細胞呈核左移,可見嗜堿性粒細胞;血小板呈大片狀、簇狀分布。(骨髓)檢驗診斷：血小板增多,建議進行骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferative-neoplasms,MPN)相關檢查。骨髓活檢結(jié)果示：骨髓增生活躍,粒紅比例增大,粒細胞系增生,各階段細胞均可見,以偏成熟階段細胞為主,紅細胞系各階段細胞可見,以中晚幼紅細胞為主,巨核細胞易見,部分分葉少。(骨髓)病理診斷：粒細胞系比例增高伴部分巨核細胞形態(tài)異常,請結(jié)合其他。JAK2基因V617F突變定性檢測為陰性,MPL基因第10號外顯子、CALR9號外顯子、CSF3R基因及EXON14熱點突變未見突變。BCL-ABL1融合基因定性監(jiān)測報告：BCL-ABL1(P210) 陽性。BCR-ABL1 P210型融合基因定量檢測：BCR-ABL1拷貝數(shù)為941 300,ABL1拷貝數(shù)為578 900,BCR-ABL1/ABL1為162.601%,IS為130.081%。染色體核型分析報告：46,XX,t(9;22)(q34;q11)。根據(jù)上述檢查結(jié)果,確診為CML(慢性期)。2022年10月30日開始在我院給予甲磺酸氟馬替尼靶向治療,治療1個月后復查血常規(guī)恢復正常,3個月時復查血常規(guī)正常但病人拒絕骨髓復查,目前病人規(guī)律隨訪、監(jiān)測中。

2 討論

CML起病緩慢,多數(shù)病人因在體檢中發(fā)現(xiàn)脾腫大或白細胞增多而就診,或因脾腫大壓迫而產(chǎn)生上腹部不適、食后腹脹就診。其白細胞水平一般>30×109/L,有些甚至>100×109/L［1］。本病例就診時并無上述表現(xiàn),而以白細胞輕度增多伴血小板明顯增多為主,結(jié)合頭暈及視物模糊等病史考慮不除外原發(fā)性血小板增多癥(essential thrombocythemia, ET),其特征為骨髓巨核細胞異常增生伴血小板持續(xù)增多,同時伴有其他造血細胞輕度增生,常有反復自發(fā)性皮膚黏膜出血、血栓形成和脾臟腫大;神經(jīng)癥狀也較常見,表現(xiàn)為頭痛、感覺異常、視力障礙或癲癇樣發(fā)作。但入院后追問病人病史,發(fā)現(xiàn)其為脾切除術后5年,一直未監(jiān)測血象,不清楚術后血小板情況,因此該病例首先應考慮為繼發(fā)性血小板增多。繼發(fā)性血小板增多癥是指由感染、藥物、惡性腫瘤、脾切除術等病因引起的血小板增多,其血小板增多一般≤600×109/L,原發(fā)病控制后血象即可恢復正常。對于脾切除術后,血小板升高一般在1～3周內(nèi)恢復正常,但也有部分病人表現(xiàn)為持續(xù)增高［6］。為規(guī)范、明確診治,本研究對病人進行了骨髓檢查,結(jié)果顯示BCR-ABL融合基因及Ph染色體均為陽性,從而確診為CML(慢性期)。

脾切除術后血小板升高的機制目前尚不清楚,可能原因一是人體每天血液內(nèi)的衰老血細胞都會被脾臟內(nèi)的吞噬系統(tǒng)吞噬,脾臟切除后這些細胞特別是血小板會因無法清除而明顯升高;二是脾臟會產(chǎn)生一些抑制骨髓產(chǎn)生血小板的因子,脾切除后這種抑制解除［6］。本病例在脾切除5年后,首次發(fā)現(xiàn)血小板增多,首先考慮繼發(fā)性所致,但骨髓涂片表現(xiàn)卻符合MPN、ET等表現(xiàn),經(jīng)基因及染色體檢查確診為CML。另外,繼發(fā)性血小板增多癥骨髓象一般僅為輕度巨核細胞增生,與本病結(jié)果不符;骨髓活檢提示部分巨核細胞形態(tài)異常,也不支持繼發(fā)性血小板增多癥［6］。

因ET病人中JAK2/V617F突變基因陽性率僅有50%～70%,即JAK2/V617F突變基因等陰性也可診斷ET,對于僅僅以血小板增多為首發(fā)而沒有典型CML表現(xiàn)但BCR-ABL融合基因陽性的病人,應該歸類為ET還是CML,學術界有不同的看法,但2008年WHO明確指出：診斷ET,其Ph染色體及BCR-ABL融合基因均要為陰性,故此類病人應該診斷為CML［7］。多數(shù)報道認為,與經(jīng)典CML相比,僅以血小板增多為主要表現(xiàn)的病人尚處于CML的早期階段［2-4］,這也可以部分解釋為何這些病人不出現(xiàn)典型CML的表現(xiàn)。另外,僅以血小板增多為首發(fā)表現(xiàn)的CML脾臟多不腫大或僅輕度腫大,白細胞正常或稍增多,外周血及骨髓細胞分類中無中、晚幼粒細胞異常增生,骨髓以巨核系增生為主,未檢出JAK2 V617F突變,給予酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療多數(shù)能取得較好的療效［5］。而且,CML病人容易伴骨髓纖維化,且均為女性,目前尚不清楚原因［3］。本例為老年女性,除脾臟切除及無骨髓纖維化(網(wǎng)狀纖維染色MF=0)表現(xiàn),臨床資料與上述文獻報道基本一致,其中骨髓涂片易見嗜堿性粒細胞及部分巨核細胞形態(tài)異?？赡芘cCML有關。

綜上所述,筆者認為：針對血小板增多的病人,無論臨床上考慮為原發(fā)性或是繼發(fā)性血小板增多癥,均應積極行骨髓檢查及BCR/ABL融合基因、Ph染色體、JAK2、CALR、MPL等MPN相關突變基因檢測,盡快明確診斷,進而及早采取有效的治療措施。