韓璐

百濟(jì)神州出海，又有新進(jìn)展。

7月12日晚，這家千億市值藥企官宣，F(xiàn)DA已受理百悅澤（澤布替尼）第5項(xiàng)適應(yīng)證上市許可申請(qǐng)，用于濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者的治療。

澤布替尼是百濟(jì)神州的當(dāng)家產(chǎn)品，去年賣了將近40億元。

6月份，這款藥遭遇一起專利訴訟。美國藥企艾伯維聲稱，其侵犯了明星藥伊布替尼的一項(xiàng)專利，艾伯維市值超過2300億美金，年?duì)I收超4000億人民幣。

有從業(yè)者告訴《21CBR》記者，了結(jié)這樁官司，可能長達(dá)3～4年。

訴訟消息一披露，短短5個(gè)交易日，百濟(jì)神州大跌15%，股價(jià)在6月下旬觸及20個(gè)月來的低谷。

新的適應(yīng)證申請(qǐng)，稍稍安撫了投資人的情緒，市值回升，截至7月28日，超過1836億元（科創(chuàng)板）。

出海的路，注定不會(huì)輕松。

突降官司

兩家藥企短兵相接，所涉及的標(biāo)的藥品，是各自拳頭產(chǎn)品。

百濟(jì)神州的澤布替尼，是國內(nèi)創(chuàng)新藥“明星”，2012年立項(xiàng)，研發(fā)歷時(shí)7年，其后在中美上市，且成為首款在美獲批的中國本土研發(fā)抗癌新藥。

百濟(jì)神州營收情況

起初，澤布替尼適用于治療套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者（既往接受過至少一項(xiàng)療法），與伊布替尼同為BTK抑制劑。

伊布替尼則是一款吸金的重磅藥。

2021年，其全球銷售額達(dá)97億美元，在BTK市場占比近九成，全球藥物銷量排名前十。

可是，澤布替尼呈后來居上的態(tài)勢。

在其全球臨床3期試驗(yàn)中，就設(shè)計(jì)了對(duì)比伊布替尼（強(qiáng)生/艾伯維）的“頭對(duì)頭”研究。

2022年美國血液年會(huì)，公布的試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）上，對(duì)比伊布替尼，澤布替尼展示更優(yōu)越的療效（包括PFS和ORR）以及安全性（房顫）。

基于該臨床數(shù)據(jù)，澤布替尼獲FDA批準(zhǔn)，又多了兩種適應(yīng)證。

至此，澤布替尼已觸及艾伯維的錢袋子。

此次侵權(quán)起訴，其訴求很明確，即不許百濟(jì)在美國境內(nèi)制造、提供或者引進(jìn)澤布替尼產(chǎn)品。

“藥品專利之下，有時(shí)候是商業(yè)博弈?！?/p>

有從業(yè)者向《21CBR》記者解釋，艾伯維起訴涉及的803專利，于2020年申請(qǐng)擴(kuò)大保護(hù)范圍，今年6月13日獲得授權(quán)后，第一時(shí)間即提起訴訟，且起訴侵權(quán)內(nèi)容，也不是常規(guī)的化合物專利，而是用途專利。

“從起訴內(nèi)容看，艾伯維此次授權(quán)專利的范圍非常廣，從母核結(jié)構(gòu)到治療方法。是否構(gòu)成侵權(quán)，要看訴訟結(jié)果，司法過程可能需要3～4年。”

他認(rèn)為，從百濟(jì)的角度，無非兩種結(jié)果：反訴專利無效，或者可能和解。

百濟(jì)神州向記者回應(yīng)，其研發(fā)是原創(chuàng)性的，將針對(duì)所有專利侵權(quán)指控展開堅(jiān)決辯護(hù)。

此消彼長

于艾伯維而言，澤布替尼的威脅是真實(shí)的。

伊布替尼屬于一代BTK抑制劑，2013年在美獲批，為全球首款，其初代藥物的脫靶效應(yīng)，易引發(fā)房顫及高血壓等副作用，也會(huì)有耐藥性。

澤布替尼等新獲批的同類藥，則屬于二代BTK抑制劑。

“在安全性和療效上，二代的確更好?！鄙鲜鰪臉I(yè)者評(píng)論說。

去年9月，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）治療CLL/SLL指南中，將澤布替尼提至“I類優(yōu)先推薦”，即最高級(jí)別推薦，伊布替尼降級(jí)至“其他推薦”。

在商業(yè)化上，澤布替尼日漸兇猛。

其已在全球超過65個(gè)國家及地區(qū)獲批，單在美國，即已獲批4個(gè)適應(yīng)證。公司預(yù)計(jì)，今年有望在超過30個(gè)市場取得新增的藥政批準(zhǔn)。

“澤布替尼是首款在濾泡性淋巴瘤患者中顯示出有效性的BTK抑制劑，這令我們備感欣慰。”就新獲受理的第5項(xiàng)適應(yīng)證，百濟(jì)神州高管評(píng)論說。

美國FDA預(yù)計(jì)，將于2024年一季度做出決定。

連獲審批，澤布替尼的銷售已加速放量。

百濟(jì)神州自研產(chǎn)品銷售情況（2022 ）

去年，其全球銷售額為38.29億元，同比增長159%，其中，美國市場占比約七成，達(dá)到26.44億元，同比大漲近4倍。

今年1—3月，澤布替尼又大賣14.47億元，增長超過一倍。外界預(yù)測，2023年將沖擊50億元銷售額，按照一季度的比例，在美國的收入將超30億。

與之對(duì)比，伊布替尼勢頭稍減。

2022年，其營收降至83.52億美元，萎縮14.6%。3個(gè)月前，其在美的兩項(xiàng)適應(yīng)證申請(qǐng)又主動(dòng)撤回。

“對(duì)于一款有競爭力的產(chǎn)品，一些公司可能對(duì)其發(fā)起知識(shí)產(chǎn)權(quán)潛在侵權(quán)的指控，這是一件令人遺憾但的確常有發(fā)生的事情?！卑贊?jì)神州稱。

最終侵權(quán)與否，有待專業(yè)裁定。

智慧芽相關(guān)專利數(shù)據(jù)分析師告訴《21CBR》記者，一般訴訟，從提起侵權(quán)訴訟、復(fù)審委專利無效、一審、二審上訴直到最后結(jié)案生效，約有2.5～3年的周期，藥物專利訴訟難度更高，預(yù)計(jì)時(shí)間更長。

豪賭新藥

于百濟(jì)神州來說，未來的官司非常關(guān)鍵。

澤布替尼外，其只有2款自主研發(fā)并獲批上市的藥物，分別是PD-1百澤安（替雷利珠單抗）、PARP抑制劑百匯澤（帕米帕利）。

其中，替雷利珠單抗也是拳頭產(chǎn)品。

在國內(nèi)PD-1產(chǎn)品中，其獲批適應(yīng)證最廣泛，納入醫(yī)保適應(yīng)證數(shù)量最多，并已在全球8個(gè)國家或地區(qū)遞交新藥上市申請(qǐng)，可是身處紅海PD-1市場，想象空間就差許多。

去年，百濟(jì)神州賣藥的收入，大體為84.8億元。

澤布替尼出力最多，增速最快；替雷利珠單抗賣了28.59億元，同比增長74%；帕米帕利只有3561萬元。

過去5年，百濟(jì)神州花掉了超過400億的研發(fā)費(fèi)用，虧損嚴(yán)重，累虧已超過460億元。

單單1—3月，百濟(jì)神州即凈虧24.47億元，平均日虧2700萬。

在內(nèi)部，已有人失去耐心。

去年，黃蔚娟、賁勇兩大技術(shù)骨干相繼離職，兩人此前分別擔(dān)任血液學(xué)首席醫(yī)學(xué)官、免疫腫瘤學(xué)首席醫(yī)學(xué)官。

在這樣的微妙時(shí)刻，一旦最大王牌澤布替尼有失，其狀況將非常被動(dòng)。

巨虧之下，百濟(jì)神州沒有放慢研發(fā)節(jié)奏。

7月11日晚，就TIGIT抑制劑歐司珀利單抗，其官宣與諾華簽署終止協(xié)議，將開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的全部權(quán)利重新收回。

7月23日，百濟(jì)神州公告稱，歐洲藥品管理局人用藥品委員會(huì)（CHMP）發(fā)布積極意見，其推薦替雷利珠單抗注射液獲得上市許可，建議批準(zhǔn)用于治療既往接受過含鉑化療的不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌成人患者。

這意味著，替雷利珠單抗有很大希望在歐盟上市。

千億級(jí)市值的百濟(jì)神州，繼續(xù)高舉高打出海，不只要驅(qū)退艾伯維這類對(duì)手，更得拿出澤布替尼這樣的重磅產(chǎn)品。