史青博 張智文 郭權(quán) 李恩 于浩森 李牧蔚

(鄭州大學(xué)華中阜外醫(yī)院 華中阜外醫(yī)院 河南省人民醫(yī)院心臟病中心,河南 鄭州 450000)

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)系統(tǒng)由冠狀動(dòng)脈的前小動(dòng)脈(直徑100～500 μm)和微小動(dòng)脈(直徑<100 μm)組成,其血容量占整個(gè)冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)的95%以上,在心肌細(xì)胞供血中發(fā)揮重要作用。冠狀動(dòng)脈微血管疾病(coronary microvascular disease,CMVD)是指微循環(huán)的結(jié)構(gòu)或功能異常,心肌血流灌注不足,從而表現(xiàn)出一系列心肌缺血癥狀或存在心肌缺血客觀證據(jù)的臨床綜合征[1-2]。約70%的心絞痛和疑似心肌缺血患者接受冠狀動(dòng)脈造影時(shí)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的阻塞性病變[3],其中超過(guò)一半的患者都存在冠狀動(dòng)脈微血管問(wèn)題。CMVD嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量,增加了主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4-5],逐漸受到了國(guó)內(nèi)外專家學(xué)者的高度關(guān)注。然而目前的成像技術(shù)仍然不能對(duì)微循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)行直接檢測(cè),只能間接評(píng)估其功能,CMVD的相關(guān)研究仍處于初步階段。

心理應(yīng)激是人體通過(guò)認(rèn)識(shí)、評(píng)價(jià)而感受到應(yīng)激原的刺激時(shí)引起的心理、生理機(jī)能改變的過(guò)程,可以通過(guò)神經(jīng)-體液-免疫調(diào)節(jié)機(jī)制影響心腦血管、呼吸、消化、神經(jīng)精神等多個(gè)系統(tǒng)功能,并且是很多種致命性疾病的直接病因或誘因[6],根據(jù)其發(fā)生發(fā)展時(shí)間跨度的不同可分為急性心理應(yīng)激和慢性心理應(yīng)激兩種類型。近年來(lái),急性和慢性心理應(yīng)激對(duì)心血管系統(tǒng)疾病的影響逐漸受到了大家的重視[7-8],越來(lái)越多的研究[9]發(fā)現(xiàn),心理應(yīng)激與CMVD的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)?，F(xiàn)從流行病學(xué)、發(fā)病關(guān)系、發(fā)病機(jī)制以及臨床治療等方面對(duì)心理應(yīng)激與CMVD的相關(guān)性進(jìn)行綜述,旨在為二者的診治提供幫助。

1 心理應(yīng)激與CMVD的流行病學(xué)

研究[10]顯示,在歐美國(guó)家每年約有400萬(wàn)疑似冠心病的患者進(jìn)行了侵入性冠狀動(dòng)脈造影檢查,其中未發(fā)現(xiàn)心外膜大血管阻塞性病變的患者超過(guò)50%。同時(shí),有心絞痛癥狀但冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果顯示非阻塞性病變的患者中,CMVD的發(fā)生率為45%～60%[11]。盡管CMVD的發(fā)病率很高,但是由于檢測(cè)手段匱乏以及部分臨床醫(yī)師對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的不足,其檢出率較低,并且存在大量漏診或誤診的患者。另外,冠心病患者中焦慮抑郁等精神心理問(wèn)題的發(fā)生率較高,近年來(lái)大量的專家共識(shí)已將焦慮、抑郁等心理應(yīng)激作為心血管系統(tǒng)疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。薈萃分析[12]結(jié)果表明,在穩(wěn)定性冠心病患者中心理應(yīng)激性心肌缺血的發(fā)生率為70%。目前仍缺乏關(guān)于心理應(yīng)激與CMVD的大樣本流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù),但是從小樣本臨床試驗(yàn)中可以發(fā)現(xiàn),心理應(yīng)激和CMVD的發(fā)病率較高,并且二者之間存在著密切聯(lián)系。

2 心理應(yīng)激與CMVD的發(fā)病關(guān)系

急性心理應(yīng)激例如憤怒、緊張、恐懼、自然災(zāi)害、恐怖襲擊等壓力介質(zhì)的突然激增與患者脆弱的心理相結(jié)合可以誘發(fā)心血管系統(tǒng)疾病。多項(xiàng)研究結(jié)果表明急性心理應(yīng)激引起的冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙與應(yīng)激性心肌病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[9,13-14],有應(yīng)激性心肌病病史的女性患者再次受到急性心理刺激后,微血管會(huì)出現(xiàn)過(guò)度收縮及痙攣[15-16],并且在應(yīng)激性心肌病急性期靜脈注射腺苷(微血管擴(kuò)張劑)可顯著改善患者的心肌血流灌注[17]。另外,急性心理應(yīng)激會(huì)影響血管內(nèi)皮功能,增加冠狀動(dòng)脈硬度,并導(dǎo)致已確診冠心病患者的微血管收縮[18]。因此急性心理應(yīng)激與冠狀動(dòng)脈血管相關(guān)疾病的發(fā)生關(guān)系密切。

慢性心理應(yīng)激主要是指長(zhǎng)時(shí)間的焦慮、抑郁等精神心理狀態(tài),這些持續(xù)的慢性心理刺激會(huì)干擾機(jī)體的生理和認(rèn)知功能,從而對(duì)身體健康產(chǎn)生負(fù)面影響。大量的研究[19]結(jié)果已經(jīng)證實(shí)了焦慮、抑郁等慢性心理應(yīng)激與較高的心血管疾病危險(xiǎn)因素和心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。Vermeltfoort等[20]評(píng)估了20例具有典型心絞痛癥狀但冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果正常的CMVD患者焦慮程度與心肌缺血嚴(yán)重程度的關(guān)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn)具有高特質(zhì)性焦慮的患者發(fā)生心肌缺血的程度更重。還有研究結(jié)果表明CMVD患者的焦慮、抑郁評(píng)分和精神心理疾病患病率明顯高于健康對(duì)照組[21];并且與阻塞性冠心病患者相比,CMVD患者存在更多的抑郁、焦慮和軀體化功能障礙等合并癥,并且生活質(zhì)量更低[22]。

值得注意的是,心理應(yīng)激與CMVD之間的影響是相互的,心理應(yīng)激可以增加CMVD的罹患風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)CMVD反過(guò)來(lái)又增加了心理應(yīng)激的嚴(yán)重程度,二者互為因果,彼此互相影響,最終形成了惡性循環(huán)。

3 心理應(yīng)激與CMVD發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性

3.1 心理應(yīng)激與冠狀動(dòng)脈微血管舒縮功能障礙

冠狀動(dòng)脈微血管的舒縮功能依靠血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、局部血管活性物質(zhì)及自主神經(jīng)系統(tǒng)的共同調(diào)節(jié),微血管舒縮功能障礙是CMVD發(fā)生的重要機(jī)制之一。心理應(yīng)激可以通過(guò)炎癥反應(yīng)及神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂兩種途徑影響冠狀動(dòng)脈微血管舒縮功能,誘發(fā)CMVD[23-24]。

3.1.1 炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)在心理應(yīng)激誘發(fā)的冠狀動(dòng)脈微血管舒縮功能障礙中起到至關(guān)重要的作用。既往研究[25-26]表明,心理應(yīng)激與C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-1和白細(xì)胞介素-6等炎癥因子的升高密切相關(guān),并且存在劑量反應(yīng)關(guān)系,病情越重,體內(nèi)炎癥因子水平越高。升高的炎癥因子能夠激活心肌組織細(xì)胞的炎性狀態(tài),同時(shí)炎癥誘發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)會(huì)造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷及功能障礙,影響冠狀動(dòng)脈的舒縮功能[27]。另一方面,炎癥還會(huì)降低內(nèi)皮依賴性血管舒張因子的生物學(xué)活性,同時(shí)抑制內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶的活性,使得一氧化氮合成減少,微血管舒張功能障礙;同時(shí)一氧化氮活性降低會(huì)引起內(nèi)皮素-1的分泌增加,導(dǎo)致微血管的異常收縮[28-29]。由此可見(jiàn),炎癥是心理應(yīng)激和CMVD共同的病理生理基礎(chǔ),心理應(yīng)激可以通過(guò)炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈微血管舒縮功能障礙引起CMVD。

3.1.2 神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂

神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂是心理應(yīng)激誘發(fā)冠狀動(dòng)脈微血管舒縮功能障礙的另一個(gè)重要機(jī)制。急性或慢性心理應(yīng)激作用于下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經(jīng)系統(tǒng),導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺的合成及分泌異常,持續(xù)異常分泌的糖皮質(zhì)激素會(huì)增加冠心病相關(guān)危險(xiǎn)因素的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),兒茶酚胺則可作用于α腎上腺素能受體引起冠狀動(dòng)脈的異常收縮。同時(shí)在心理應(yīng)激狀態(tài)下,心肌細(xì)胞自身產(chǎn)生及釋放的兒茶酚胺類物質(zhì)也會(huì)有所增加,進(jìn)一步誘發(fā)心肌細(xì)胞和冠狀動(dòng)脈血管的異常收縮,減少心肌血流灌注[30]。還有研究證實(shí),冠心病患者受到急性心理應(yīng)激刺激時(shí)冠狀動(dòng)脈微血管的收縮明顯強(qiáng)于心外膜大血管[31],而且α腎上腺素能受體阻滯劑能夠顯著改善合并心理應(yīng)激冠心病患者的微血管舒張功能[32]。因此,心理應(yīng)激主要通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌途徑誘發(fā)冠狀動(dòng)脈微血管的舒縮功能障礙。

3.2 心理應(yīng)激與冠狀動(dòng)脈微血管結(jié)構(gòu)異常

冠狀動(dòng)脈微血管遠(yuǎn)端血栓栓塞、周圍組織水腫、管壁平滑肌細(xì)胞增生肥大以及斑塊形成等均可導(dǎo)致微血管結(jié)構(gòu)異常,從而誘發(fā)CMVD。一項(xiàng)前瞻性研究[33]結(jié)果表明,血小板的數(shù)量和活性受到急性和慢性心理應(yīng)激的影響,心理應(yīng)激與血小板數(shù)量增加及生物活性的增強(qiáng)密切相關(guān)。由此可以推測(cè)心理應(yīng)激能夠增加血管內(nèi)血小板血栓的形成風(fēng)險(xiǎn),造成微血管血栓栓塞。急性心理應(yīng)激能夠誘發(fā)機(jī)體內(nèi)炎癥因子的大量釋放,從而導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)“炎癥風(fēng)暴”[34],同時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂會(huì)引起血流動(dòng)力學(xué)改變、血壓升高和心率加快[22],炎性因子和血流動(dòng)力學(xué)改變引起的組織水腫及內(nèi)皮細(xì)胞損傷會(huì)導(dǎo)致微血管結(jié)構(gòu)的破壞,影響心肌細(xì)胞的血流灌注。另外慢性心理應(yīng)激能夠促進(jìn)冠狀動(dòng)脈斑塊的形成并加重高血壓和心室肥厚[35],進(jìn)一步導(dǎo)致微血管管腔狹窄,降低冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備,增加微循環(huán)阻力。

3.3 心理應(yīng)激與冠狀動(dòng)脈微血管痙攣

冠狀動(dòng)脈微血管痙攣是引起嚴(yán)重微血管相關(guān)疾病的重要機(jī)制之一[36]。Ong等[37]觀察到,與原發(fā)性心外膜大血管痙攣患者相比,微血管痙攣患者出現(xiàn)缺血性心電圖改變的頻率更高。既往研究[38]發(fā)現(xiàn),冠狀動(dòng)脈血管痙攣患者的焦慮抑郁患病率明顯高于正常人及阻塞性冠心病患者,并提出精神心理應(yīng)激可能通過(guò)交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙和平滑肌細(xì)胞失調(diào)等途徑引起血管痙攣。機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下交感神經(jīng)過(guò)度激活,去甲腎上腺素、腎上腺素等激素的合成和釋放均顯著增加。有研究指出,應(yīng)激性心肌病患者急性期的血漿兒茶酚胺濃度比心肌梗死患者高出數(shù)倍[39],交感神經(jīng)的過(guò)度興奮及兒茶酚胺的大量釋放可能是導(dǎo)致血管痙攣的直接原因。雖然沒(méi)有證據(jù)直接說(shuō)明心理應(yīng)激可以引起微血管痙攣,但是研究[40]結(jié)果顯示,心外膜大血管痙攣和微血管痙攣都是由Rho激酶介導(dǎo)的。

3.4 心理應(yīng)激與CMVD相關(guān)危險(xiǎn)因素

CMVD與阻塞性冠心病具有相似的危險(xiǎn)因素,如高脂血癥、高血壓、糖尿病等。大量的研究[41]表明,心理應(yīng)激與高脂血癥、高血壓、糖尿病等代謝綜合征的發(fā)生關(guān)系十分密切。急、慢性的心理應(yīng)激均可以引起體內(nèi)脂質(zhì)代謝功能紊亂,尤其是持續(xù)性的慢性心理應(yīng)激刺激糖皮質(zhì)激素的合成及分泌,導(dǎo)致血脂水平異常。精神心理因素是高血壓發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素,憤怒、緊張、焦慮和抑郁等急、慢性心理應(yīng)激可促進(jìn)腎上腺素釋放,從而導(dǎo)致血壓升高[42]。同時(shí),心理應(yīng)激引起糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺濃度升高,增加胰島素需求和胰島素抵抗,導(dǎo)致1型糖尿病和2型糖尿病的發(fā)生[43]。另外長(zhǎng)期處于慢性心理應(yīng)激的患者還會(huì)養(yǎng)成吸煙、酗酒、暴飲暴食等不良的生活習(xí)慣,它們同樣也是CMVD及其他心血管疾病的危險(xiǎn)因素。所以心理應(yīng)激可以促進(jìn)CMVD相關(guān)危險(xiǎn)因素的發(fā)生,從而增加CMVD患病風(fēng)險(xiǎn)。

3.5 性別和遺傳因素

性別和遺傳因素在CMVD和心理應(yīng)激的發(fā)生、發(fā)展中也起著重要作用。有研究[44]表明女性患者中CMVD的發(fā)病率明顯高于男性,尤其是絕經(jīng)后的女性。同時(shí)患有CMVD的女性焦慮、抑郁評(píng)分明顯高于男性,這可能是由于女性在精神壓力下更容易出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙及微血管調(diào)節(jié)異常[45]。還有研究表明抑郁癥的遺傳性女性約為42%,男性約為29%[46],心理應(yīng)激和CMVD的發(fā)生在女性中更常歸因于遺傳因素。

4 CMVD合并心理應(yīng)激的雙心治療

隨著醫(yī)療技術(shù)水平的快速發(fā)展,尤其是心臟介入手術(shù)的不斷成熟,阻塞性冠心病患者能夠得到及時(shí)有效的治療,然而對(duì)CMVD患者僅能給予一些藥物或者物理輔助治療。尼可地爾、β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑等是目前針對(duì)CMVD的一線治療藥物,它們能夠擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈阻力血管,同時(shí)降低心臟前后負(fù)荷,進(jìn)而增加冠狀動(dòng)脈血流量,改善心肌血流灌注[2]。針對(duì)合并心理應(yīng)激的CMVD患者,除了進(jìn)行抗心肌缺血治療外,還要注重解決患者的精神心理問(wèn)題,做到身心同治。特別是合并焦慮抑郁的CMVD患者,聯(lián)合應(yīng)用抗焦慮抑郁及鎮(zhèn)靜催眠等精神類藥物不僅能夠有效緩解患者的焦慮抑郁狀態(tài),減輕患者心絞痛癥狀,還能夠降低MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[47-48]。

5-羥色胺選擇性重?cái)z取抑制劑(serotonin-selective reuptake inhibitor,SSRI)是目前治療焦慮抑郁的一線藥物,同時(shí)它還能夠降低血小板活性并抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活,改善合并心理應(yīng)激的冠心病患者的臨床預(yù)后。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)[49]結(jié)果顯示,與安慰劑組相比艾司西酞普蘭能夠有效緩解患者的焦慮抑郁狀態(tài),同時(shí)顯著改善冠心病患者的心理應(yīng)激性心肌缺血以及心理應(yīng)激所導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)改變。苯二氮類藥物除了具有鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥等作用外,還具有很強(qiáng)的抗焦慮作用,以焦慮癥狀為主的CMVD患者可以聯(lián)合應(yīng)用苯二氮類藥物。另外,5-羥色胺受體激動(dòng)劑也具有抗焦慮抑郁作用,并且和SSRI聯(lián)用可以在增強(qiáng)藥物治療效果的同時(shí)減輕藥物不良反應(yīng)[50]。

其他一些治療手段對(duì)合并心理應(yīng)激的CMVD患者也有一定的療效。減壓治療不僅可以顯著緩解焦慮、抑郁狀態(tài),改善軀體化程度,降低負(fù)性心理應(yīng)激反應(yīng),還可以降低非致命性心肌梗死發(fā)生率和心血管疾病死亡率[47]。另外作為中華文明的一個(gè)瑰寶,許多中藥同時(shí)具有益氣通脈、寧心安神的功效,可以做到心身同治[8]。然而,這些治療方法仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù),還需要在同質(zhì)群體中進(jìn)行前瞻性、隨機(jī)臨床試驗(yàn),以證實(shí)其臨床效果。

5 總結(jié)與展望

綜上所述,CMVD是一種心身疾病,心理應(yīng)激在CMVD的發(fā)生、發(fā)展、康復(fù)和預(yù)后各個(gè)環(huán)節(jié)都發(fā)揮重要作用,二者互為因果。截至目前,對(duì)CMVD的研究尚處于初步階段,國(guó)際上仍缺乏公認(rèn)的針對(duì)CMVD診斷及治療的指南和共識(shí),心理應(yīng)激與CMVD的相關(guān)性仍缺少大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)和病理生理學(xué)機(jī)制相關(guān)的基礎(chǔ)研究。但是在臨床診療過(guò)程中,要重視心理應(yīng)激與CMVD的相關(guān)性,同時(shí)結(jié)合生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式做到二病同治,制定個(gè)體化治療方案,改善患者臨床癥狀,提高患者生活質(zhì)量,減少M(fèi)ACE的發(fā)生。