薛超 吳弘

(1.海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院心內(nèi)科,上海 200433; 2.海軍軍醫(yī)大學(xué)海軍特色醫(yī)學(xué)中心心內(nèi)科,上海 200052)

腦利尿鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)及N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)作為強(qiáng)有力的客觀指標(biāo)已用于對(duì)心力衰竭(心衰)診斷、嚴(yán)重程度和療效價(jià)值的評(píng)估。心衰常并發(fā)腎功能不全,2005年荷蘭學(xué)者[1]針對(duì)心衰合并慢性腎功能不全(chronic renal insufficiency,CRI)兩種疾病共存時(shí)預(yù)后顯著惡化的臨床及病理生理學(xué)改變的特點(diǎn),首次提出心腎綜合征(cardiorenal syndrome,CRS)的概念,器官之間相互影響的效應(yīng)逐漸引起重視。研究[2]發(fā)現(xiàn)BNP在心腎關(guān)聯(lián)中具有重要作用。心衰患者在并發(fā)腎功能不全時(shí),BNP及NT-proBNP的臨床意義是否會(huì)受到影響,現(xiàn)旨在探討二者血漿濃度水平在CRS患者中的價(jià)值。

1 BNP及NT-proBNP的生物學(xué)特性

BNP是在結(jié)構(gòu)上相同的利鈉肽家族中的一種,BNP主要存在于心臟,其產(chǎn)生與分泌主要受心室壁張力的調(diào)控,當(dāng)心室受到容量、壓力負(fù)荷刺激后,BNP表達(dá)增強(qiáng),釋放入血。研究[3]發(fā)現(xiàn)心室肌細(xì)胞首先合成由108個(gè)氨基酸殘基組成的pro-BNP,隨后以1：1的比例裂解為有生物活性的BNP和無(wú)生物活性的NT-proBNP。BNP由32個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成,在血中與利尿鈉肽受體A結(jié)合,發(fā)揮利尿、舒張血管、抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)及抑制心血管細(xì)胞重構(gòu)的作用。BNP在體內(nèi)的清除主要有主動(dòng)清除和被動(dòng)清除兩條途徑,主動(dòng)清除通過(guò)與利尿鈉肽受體C結(jié)合在血漿中清除,被動(dòng)清除包括通過(guò)肽鏈內(nèi)切酶降解以及由腎臟清除。BNP血漿半衰期約為20 min。NT-proBNP是由76個(gè)氨基酸殘基組成的N末端氨基酸殘基。相比于BNP,其本身并無(wú)生物學(xué)活性,清除只依靠腎臟一條途徑,血漿半衰期為1～2 h。

心衰是導(dǎo)致BNP和NT-proBNP水平升高的最常見(jiàn)原因,但其他非心衰因素也可導(dǎo)致二者的水平升高,由于BNP與NT-proBNP均有由腎臟清除這條途徑,故二者均可受腎功能影響。相對(duì)來(lái)說(shuō),NT-proBNP較BNP缺乏其他主動(dòng)清除途徑,故既往認(rèn)為NT-proBNP比BNP更易受腎功能影響,但目前有研究[4]認(rèn)為BNP與NT-proBNP在腎臟清除程度相當(dāng)。其他非心衰因素還包括體重、年齡、肺炎、呼吸衰竭、心肌梗死等。

2 BNP及NT-proBNP在CRS患者中的應(yīng)用價(jià)值

2.1 早期預(yù)測(cè)心衰患者并發(fā)腎功能不全

CRI是慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)患者常見(jiàn)的進(jìn)展性并發(fā)癥,是其預(yù)后不良和死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。流行病學(xué)研究[5]表明,CHF患者極易合并CRI,即使出現(xiàn)輕度的腎功能下降,也會(huì)給臨床治療帶來(lái)困難,且預(yù)后不良。早期發(fā)現(xiàn)和診斷CHF合并CRI并采取及時(shí)有效的防治措施可延緩CRS的發(fā)生。BNP及NT-proBNP可提供早期診斷和干預(yù)的機(jī)會(huì)。

國(guó)內(nèi)研究[6]發(fā)現(xiàn)在無(wú)腎功能損害的單純CHF組中,BNP水平升幅不大,而在并發(fā)CRI早期時(shí),BNP水平升高顯著,說(shuō)明BNP早期診斷CRI具有重要價(jià)值。李崗峰等[7]研究發(fā)現(xiàn)NT-proBNP診斷CHF并發(fā)腎功能不全的截?cái)嘀禐? 318.78 pg/mL,其特異度為64.2%,靈敏度為61.8%;法國(guó)對(duì)507例急性心力衰竭(acute heart failure,AHF)患者進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究[8]顯示,與腎功能正常的患者相比,存在腎功能不全的AHF患者的BNP水平更高。二者BNP中位數(shù)為1 157.5 ng/L vs 534 ng/L,P<0.01。Pfister等[9]通過(guò)對(duì)125例來(lái)自門診的心衰患者,每6個(gè)月進(jìn)行一次腎功能評(píng)估。在18個(gè)月的隨訪中發(fā)現(xiàn),基線NT-proBNP與腎功能惡化(worsening renal function,WRF)顯著相關(guān)。在包括年齡、基線腎功能、射血分?jǐn)?shù)、紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)和利尿劑劑量在內(nèi)的多變量分析中,只有NT-proBNP和糖尿病是WRF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。在ROC曲線分析中,NT-proBNP用于監(jiān)測(cè)18個(gè)月內(nèi)患有WRF的患者的ROC曲線下面積為0.80(95%CI0.72～0.89,P<0.000 1),以696 pg/mL為臨界值,NT-proBNP的靈敏度為92.9%,陰性預(yù)測(cè)值為96.4%。Takahama等[10]發(fā)現(xiàn)在因心衰住院的急性失代償性心衰患者中,有無(wú)WRF的患者在住院期間NT-proBNP水平?jīng)]有差異。但WRF患者NT-proBNP/BNP比值升高,估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)下降,而非WRF患者無(wú)明顯變化。表明在AHF患者中,NT-proBNP/BNP比值升高先于WRF,可作為CRS危險(xiǎn)分層的一個(gè)潛在有用的生物標(biāo)志物。

也有研究顯示,BNP聯(lián)合其他指標(biāo)可預(yù)測(cè)心衰患者腎損傷風(fēng)險(xiǎn)。如Ceyhun等[11]對(duì)157例急性失代償性心衰患者的研究顯示,BNP/鐵蛋白比值是AHF患者發(fā)生急性腎損傷的重要預(yù)測(cè)因素。根據(jù)ROC曲線分析預(yù)測(cè)急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)的能力,BNP最佳臨界值為624.84 pg/mL,靈敏度和特異度分別為73.2%和86.4%;鐵蛋白最佳臨界值為53.48 ng/mL,靈敏度和特異度分別為71.2%和79.5%;BNP/鐵蛋白的最佳臨界值為9.32,靈敏度和特異度分別為81.8%和93.5%。ROC曲線下面積分析發(fā)現(xiàn),BNP為0.779,鐵蛋白為0.754,BNP/鐵蛋白為0.842。表明BNP/鐵蛋白可以預(yù)測(cè)AHF患者急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 判斷CRS患者預(yù)后

BNP和NT-proBNP作為心衰患者的預(yù)后標(biāo)志物已得到廣泛應(yīng)用。在Val-HeFT試驗(yàn)[12]中,測(cè)定4 300例心衰患者在基線時(shí)去甲腎上腺素、BNP、醛固酮、血漿腎素活性和內(nèi)皮素-1,通過(guò)多變量分析,BNP與死亡率關(guān)系最為密切。然而,當(dāng)發(fā)生CRS時(shí),腎功能不全會(huì)影響二者對(duì)心衰患者預(yù)后的判斷。

在單項(xiàng)大型臨床研究中,BNP及NT-proBNP的臨界值一般選擇eGFR為30 mL/(min·1.73 m2)或60 mL/(min·1.73 m2)作為分界線。Horii等[13]在一項(xiàng)前瞻性研究中指出,對(duì)于慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD) 1～3期的患者,BNP和NT-proBNP對(duì)于主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)的ROC曲線下面積是相似的。但對(duì)于CKD 4～5期,NT-proBNP的ROC曲線下面積>BNP的ROC曲線下面積,提示對(duì)于CKD 4～5期的患者,NT-proBNP是比BNP更好的預(yù)后標(biāo)志物。在eGFR≥30 mL/(min·1.73 m2)時(shí),計(jì)算出全因死亡的最佳臨界值,BNP為87.0 pg/mL,NT-proBNP為258 pg/mL。在eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)時(shí),計(jì)算出全因死亡的最佳臨界值,BNP為114.5 pg/mL,NT-proBNP為5 809 pg/mL。從臨床角度來(lái)看,應(yīng)該注意的是,NT-proBNP的最佳臨界值因腎功能的不同而有很大的變異度。在ICON研究[14]中,對(duì)720例出現(xiàn)急性失代償性心衰患者進(jìn)行分析,NT-proBNP水平可預(yù)測(cè)腎功能受損患者60 d的預(yù)后。eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)和NT-proBNP水平高于中位數(shù)(4 647 pg/L)均預(yù)示不良預(yù)后,并且二者同時(shí)存在提示更大的風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)研究[15]還比較了BNP和NT-proBNP對(duì)出現(xiàn)呼吸困難和eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)的急診科患者全因死亡率的影響。NT-proBNP水平是在調(diào)整合并癥、腎功能和失代償性心衰后1年死亡率更好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

同時(shí)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),BNP和NT-proBNP下降的患者比未下降的患者預(yù)后更好。Wettersten等[16]回顧分析參加AKINESIS研究的患者,發(fā)現(xiàn)無(wú)論是否存在WRF,BNP下降的患者均與更好的臨床結(jié)局和1年死亡率相關(guān)。只有在BNP沒(méi)有下降的患者中,WRF才與較差的臨床結(jié)局相關(guān)。Salah等[17]分析來(lái)自6個(gè)不同隊(duì)列的1 232例AHF患者180 d的預(yù)后同樣發(fā)現(xiàn)無(wú)論是否發(fā)生WRF,NT-proBNP下降超過(guò)基線30%都預(yù)示著死亡率降低。Stolfo等[18]對(duì)122例臨床結(jié)局為死亡、緊急心臟移植或再入院治療的AHF患者,WRF與BNP下降之間的關(guān)系進(jìn)行研究。BNP下降超過(guò)基線40%的患者在13個(gè)月后出現(xiàn)臨床終點(diǎn)的可能性較小。在WRF患者中,BNP下降超過(guò)基線40%是對(duì)預(yù)后的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素。

可以發(fā)現(xiàn),無(wú)論腎功能如何,BNP和NT-proBNP對(duì)心衰患者的預(yù)后判斷均有重要的價(jià)值。尤其是在重度CKD患者中,BNP和NT-proBNP升高均預(yù)示不良預(yù)后,但二者的最佳臨界值因腎功能不同而有很大差異。同時(shí)在CRS患者治療過(guò)程中,BNP和NT-proBNP較基線下降是對(duì)預(yù)后的強(qiáng)預(yù)測(cè)因素。

2.3 合并CKD患者心衰的診斷及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

心衰是CKD患者的持續(xù)威脅。BNP和NT-proBNP在臨床一直用于心衰的診斷,根據(jù)2022年最新《B型利鈉肽及N末端B型利鈉肽前體實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)與臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》[19](以下簡(jiǎn)稱《共識(shí)》)推薦意見(jiàn),BNP<35 ng/L或NT-proBNP<125 ng/L,可排除CHF;BNP<100 ng/L或NT-proBNP<300 ng/L,可排除AHF;BNP>400 ng/L,可診斷AHF。而NT-proBNP診斷閾值應(yīng)根據(jù)年齡進(jìn)行分層:<50歲患者,NT-proBNP>450 ng/L;50～75歲患者,NT-proBNP>900 ng/L;>75歲患者,NT-proBNP>1 800 ng/L。但在CRI患者中,隨著eGFR的下降,即使沒(méi)有心衰,BNP及NT-proBNP也會(huì)升高。這會(huì)影響二者在CKD患者中的診斷價(jià)值。

多項(xiàng)研究表明,CKD患者血漿BNP、NT-proBNP升高同樣反映心衰的存在和嚴(yán)重程度,但臨界值需根據(jù)腎功能調(diào)整。首先《共識(shí)》[19]中指出,腎功能不全[eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)]的患者,NT-proBNP診斷心衰臨界值應(yīng)>1 200 ng/L,而B(niǎo)NP排除心衰臨界值應(yīng)<200 ng/L。Hogenhuis等[20]研究顯示對(duì)于住院的心衰患者,較差的腎功能與升高的BNP和NT-proBNP水平獨(dú)立相關(guān)。與BNP水平相比,腎功能不全對(duì)NT-proBNP水平的影響更明顯。表明在解釋心衰患者的BNP和NT-proBNP水平時(shí),應(yīng)考慮腎功能障礙的影響。Jafri等[21]在一項(xiàng)橫斷面研究中發(fā)現(xiàn),在CKD患者中,隨著eGFR的降低,即使沒(méi)有心衰,BNP也會(huì)升高。在CKD 3～5期[eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)],心衰患者和非心衰患者的BNP平均水平分別升高2.5倍和1.5倍。非心衰組CKD 5期患者NT-proBNP水平是CKD 3期患者的3倍,心衰組CKD 5期患者NT-proBNP水平是CKD 3期患者的4倍。CKD組診斷心衰的BNP和NT-proBNP最佳臨界值分別為300 pg/mL和4 502 pg/mL。Lamb等[22]研究發(fā)現(xiàn)eGFR每降低10 mL/(min·1.73 m2),BNP值升高約21%,而NT-proBNP值升高38%。Yang等[23]研究指出以BNP為858.5 pg/mL為臨界值可以診斷腎功能不全患者的心衰,其敏感度和特異度分別為77%和72%。Anwaruddin等[24]在PRIDE研究中指出,在eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)的患者中,NT-proBNP以1 200 pg/mL為臨界值可以診斷心衰,靈敏度為89%,特異度為72%。McCullough等[25]對(duì)1 586例CKD患者進(jìn)行的前瞻性多中心研究建議,對(duì)于CKD 3～5期的患者,BNP對(duì)CHF的診斷閾值應(yīng)調(diào)整為200 pg/mL。這個(gè)臨界值在《2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)關(guān)于使用利鈉肽濃度的實(shí)用指南》[26]中也被推薦。Harrison等[27]在2020年的一項(xiàng)薈萃分析研究BNP和NT-proBNP水平與終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)患者的 MACE之間的關(guān)系。ESRD患者的BNP和NT-proBNP的陽(yáng)性臨界值與沒(méi)有腎臟疾病的患者不同。在無(wú)癥狀的ESRD患者中,BNP和NT-proBNP水平幾乎總是高于腎功能正常的成年人的臨界值,BNP和NT-proBNP臨界值水平越高,MACE的風(fēng)險(xiǎn)越大。但該薈萃分析未能得出明確的陽(yáng)性臨界值。

2.4 其他生物標(biāo)志物對(duì)合并CKD患者的心衰診斷及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

單一生物標(biāo)志物的研究已經(jīng)證明在CKD中有用,更全面的檢測(cè)方法在識(shí)別高危CKD患者發(fā)生心衰方面可能提供更高的敏感度和特異度。預(yù)防心衰的聯(lián)合隊(duì)列方程(pooled cohort equations to prevent heart failure,PCP-HF)[28]對(duì)心衰高危個(gè)體識(shí)別和分層已在普通人群中得到驗(yàn)證,Mehta等[29]在參加慢性腎功能不全隊(duì)列(chronic renal insufficiency cohort,CRIC)研究的樣本中,對(duì)原始的PCP-HF進(jìn)行驗(yàn)證,發(fā)現(xiàn)其在CKD特定人群中的表現(xiàn)并不理想,但加入eGFR和尿白蛋白肌酐比值后,可以提高對(duì)CKD患者心衰風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力。Janus等[30]調(diào)查納入CRIC研究的3 182例不存在心衰的成年患者,結(jié)果顯示,共有411例患者發(fā)生心衰,中位隨訪時(shí)間為7年。在建立的含有4個(gè)生物標(biāo)志物的模型中,BNP(HR=2.96,95%CI2.14～4.09)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(HR=1.74,95%CI1.30～2.32)、纖維蛋白原(HR=2.40,95%CI1.74～3.30)和高敏肌鈣蛋白T(HR=2.89,95%CI2.06～4.04)與發(fā)生心衰有關(guān)。心衰的發(fā)生率隨著生物標(biāo)志物評(píng)分的增加而增加,在推導(dǎo)隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列中的程度相似。證實(shí)利用多變量生物標(biāo)志物方法預(yù)測(cè)CKD發(fā)生心衰風(fēng)險(xiǎn)的可行性。

可溶性致癌抑制因子2(soluble suppression of tumorigenesis 2,sST2)是一種誘餌蛋白,由排列在左心室壁和主動(dòng)脈流出道壁的內(nèi)皮細(xì)胞在生物力學(xué)壓力下產(chǎn)生。sST2與心肌細(xì)胞和衛(wèi)星細(xì)胞上的白細(xì)胞介素-33受體結(jié)合,導(dǎo)致心肌細(xì)胞功能障礙和組織纖維化。sST2水平可作為心衰相關(guān)住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子,并且不受腎功能影響[31]。Plawecki等[32]對(duì)2004—2015年在蒙彼利埃大學(xué)醫(yī)院登記的218例CKD患者進(jìn)行回顧性研究。這項(xiàng)研究表明,sST2水平與心臟重構(gòu)特征相關(guān),NT-proBNP、超敏肌鈣蛋白T和sST2聯(lián)合檢測(cè)對(duì)MACE有很高的預(yù)測(cè)性。

3 總結(jié)與展望

隨著CRS概念的提出,越來(lái)越多的研究證實(shí)心腎功能之間的相關(guān)性。心衰和心源性猝死是CKD患者的主要死亡原因,對(duì)CKD患者早期診斷心衰、準(zhǔn)確判斷預(yù)后有助于改善其診療過(guò)程,生物標(biāo)志物在這一過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。經(jīng)典的心衰標(biāo)志物BNP、NT-proBNP在CKD患者中應(yīng)用時(shí),其診斷和預(yù)后評(píng)估會(huì)受到腎功能不全的干擾,需要適當(dāng)調(diào)整其臨界值。但在不同的研究中,其臨界值存在不同的標(biāo)準(zhǔn),尚缺乏大型的臨床研究予以明確,使得在臨床應(yīng)用中具有一定的局限性。同時(shí),值得注意的是,對(duì)于CRS患者,單獨(dú)生物標(biāo)志物對(duì)診斷和預(yù)后提供的臨床價(jià)值可能是有限的,制定包括BNP和/或NT-proBNP在內(nèi)的多個(gè)生物標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用的具體策略,可能有助于診斷和治療。