閔軒 謝翔

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心臟中心,新疆 烏魯木齊 830054)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)是指在冠狀動脈粥樣硬化基礎上,粥樣斑塊破潰或糜爛并伴有血栓形成,伴或不伴有血管痙攣、微血管栓塞,導致心肌供氧減少的一系列急性缺血綜合征[1]。ACS包括不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infarction,NSTEMI)、ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction,STEMI)。對于此類患者,個體化治療尤其是缺血再灌注治療為改善患者預后提供了幫助。而個體化治療前提是精準地對患者進行危險分層。全球急性冠狀動脈事件注冊(Global Registry of Acute Coronary Event,GRACE)評分能迅速地對ACS患者進行危險分層,同時能預測ACS患者住院期間死亡風險[2-3],是目前國內外指南推薦用于ACS風險評分的最常用的工具之一。GRACE評分分為GRACE入院評分和GRACE出院評分兩種,GRACE入院評分主要預測患者院內及短期死亡風險[4],GRACE出院評分主要用于預測出院后6個月時的臨床結局[5]。盡管GRACE入院評分主要針對患者短期死亡風險,但其對患者長期死亡風險也具備一定的預測價值,本文以介紹GRACE入院評分為主。然而令人遺憾的是,GRACE評分只納入血清肌酐和心肌酶兩項實驗室指標,而未涵蓋一些與心肌梗死密切相關的實驗室指標。實驗室指標是ACS患者危險分層和管理的重要組成部分。GRACE評分與這些重要的實驗室指標相結合能否優(yōu)化GRACE評分,提高預測能力和更精確地進行危險分層一直是研究熱點?，F(xiàn)對國內外近年來GRACE評分和與心肌梗死密切相關的一些生物學指標的聯(lián)合應用進行綜述,旨在為更好地優(yōu)化GRACE評分提供參考和思路。

1 GRACE評分與炎癥指標

1.1 高敏C反應蛋白

炎癥是導致急性心肌梗死的機制之一[6],高敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)是炎癥的生物標志物,目前已被證實是心血管疾病的危險因素[7]。在所有參與心血管疾病發(fā)生和發(fā)展的炎癥標志物中,hs-CRP已被廣泛研究。目前認為hs-CRP與心血管疾病發(fā)生風險具有相關性[8]。中國學者[9]對20項縱向研究進行了薈萃分析,定量評估了ACS患者早期血液中hs-CRP水平與不良結局風險之間的關系,較高的hs-CRP水平與心血管事件復發(fā)或死亡風險增加有關。研究[10]表明,在ACS患者中,GRACE評分納入hs-CRP較單獨GRACE評分在預測患者住院結局中有更高的預測能力,曲線下面積(area under the curve,AUC):0.819 vs 0.785,重分類改善指標(net reclassification improvement,NRI)=0.059 56,綜合判別改善指標(integrated discrimination improvement,IDI)=0.075 7[10]。這有助于臨床醫(yī)師識別高?；颊卟⑻崆安扇∠鄳胧?/p>

1.2 中性粒細胞

中性粒細胞是循環(huán)中最豐富的白細胞,可釋放多種炎癥介質,如彈性蛋白酶、基質金屬蛋白酶、髓過氧化物酶、氧自由基,這些炎癥介質參與了動脈粥樣硬化的發(fā)展過程[11]。實驗和臨床研究[12]證實,中性粒細胞加劇了斑塊表面糜爛、缺血再灌注損傷、冠狀動脈斑塊不穩(wěn)定和破裂。此外,前瞻性研究[13]表明,中性粒細胞計數可預測急性心肌梗死患者的短期和長期主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event,MACE)。有研究[14]表明中性粒細胞計數與GRACE評分顯著相關,且它們的組合產生了更強的預測價值,添加中性粒細胞計數可提高GRACE評分預測患者長期臨床結局的能力(AUC:0.796 vs 0.698,NRI=0.637,IDI=0.180)。這將有助于識別高危STEMI患者,臨床醫(yī)生可提前采取有效措施避免患者發(fā)生心血管不良預后。

1.3 炎癥復合指標

隨著研究進一步深入,人們發(fā)現(xiàn)單一指標并不能很好地反映患者炎癥狀態(tài),因此2～3個指標組成的比率一直是研究熱點,如中性粒細胞與淋巴細胞比率(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)。在臨床上NLR很容易通過血常規(guī)計算,具有方便、簡單、經濟的優(yōu)點。目前認為它不僅可診斷冠心病、急慢性心功能不全、心律失常、肺動脈高壓等眾多心血管疾病,而且還對預后提供一定的預測價值[15]。一項對16 835例ACS患者的薈萃分析[16]發(fā)現(xiàn),入院時高NLR與MACE風險增加以及住院和長期死亡率相關。NLR不僅對MACE具有預測價值,且準確性優(yōu)于中性粒細胞和淋巴細胞[16]。將其納入GRACE評分中,提高了對患者長期心血管事件的預測價值(AUC:0.77 vs 0.69)[17]。

2 GRACE評分與凝血功能指標

2.1 GRACE評分與D-二聚體

D-二聚體是纖維蛋白的降解產物,D-二聚體的水平可代表凝血和纖溶的激活程度,代表了血栓形成狀態(tài)[18]。D-二聚體與冠狀動脈斑塊的不穩(wěn)定特征有關(例如,更大的斑塊負荷、更大的壞死核心或鈣化區(qū)域以及更少的纖維化成分),這表明D-二聚體水平與動脈粥樣硬化斑塊的易損性之間存在正相關關系[19]。此外,D-二聚體已被證明與ACS患者的各種并發(fā)癥有關,如無復流和心衰,這可能歸因于冠狀動脈內預先存在的大量血栓、血管壁相關的纖維蛋白形成和全身血栓前狀態(tài)[20-21]。因此,D-二聚體的水平反映了凝血系統(tǒng)激活對預后的集體影響。研究[22]表明,D-二聚體不僅可預測ACS患者的住院死亡率,還可顯著提高GRACE評分的預后預測能力(D-二聚體:C-statistic=0.719;GRACE評分:C-statistic=0.842;二者聯(lián)合:C-statistic=0.851,IDI=0.016,NRI=0.291)。

2.2 GRACE評分與血栓彈力圖

ACS病理中最突出事件是動脈內血栓的形成,這通常是由于破裂斑塊部位的血小板和纖維蛋白原的活化所致。因此,及時、準確地評估ACS患者血小板及凝血功能狀態(tài)對了解病情的發(fā)生和發(fā)展提供了一定的幫助。目前臨床上常規(guī)凝血試驗,如凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間、纖維蛋白原濃度、纖維蛋白降解產物和D-二聚體水平以及血小板計數都具有一定局限性[23]。因為它們各自評估凝血過程中的某一個過程,而凝血過程是多方因素形成。目前血栓彈力圖(thromboelastography,TEG)已廣泛應用于臨床,且被認為相對于常規(guī)凝血試驗,它可動態(tài)描記凝血、血小板聚集、纖維蛋白原等血液成分之間的相互作用以及血凝塊形成至纖維蛋白溶解的全過程,對描述凝血和血栓形成更有優(yōu)勢[24]。目前TEG不僅可用作血小板和纖維蛋白原激活的最佳指標,對ACS早期診斷也有一定價值[25]。TEG中的K時間和MA值是ACS患者MACE發(fā)生的獨立危險因素,二者與GRACE評分聯(lián)合可顯著提高GRACE評分對ACS患者MACE的早期預測價值(GRACE評分:AUC=0.928;K時間:AUC=0.910;MA值:AUC=0.911;三者聯(lián)合:AUC=0.995)[26]。

3 GRACE評分與CYP2C19基因多態(tài)性

對于接受經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)的ACS患者來說,阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑雙聯(lián)抗血小板治療是基石。氯吡格雷是一種P2Y12受體拮抗劑,需通過肝細胞色素P450系統(tǒng)將其生物轉化為其活性代謝物。CYP2C19基因多態(tài)性與酶的功能和氯吡格雷向活性代謝物轉化的能力有關,分為純合廣泛代謝、雜合中間代謝和完全突變代謝三種不同的代謝類型,即代謝不良。由于CYP2C19基因多態(tài)性會導致氯吡格雷抗血小板作用降低,目前已證明,接受氯吡格雷治療的患者中,CYP2C19基因多態(tài)性可增加MACE的風險[27]。研究[28]表明,CYP2C19基因多態(tài)性可作為MACE發(fā)生的獨立預測因子,而聯(lián)合GRACE評分后,對于在接受PCI后雙聯(lián)抗血小板藥物選用氯吡格雷的ACS患者可得出更準確的長期MACE事件預測(CYP2C19代謝狀態(tài):HR=2.383,GRACE評分:AUC=0.682;二者聯(lián)合:AUC=0.731,IDI=0.037,NRI=0.336)。

4 GRACE評分與其他實驗室指標

當然實驗室指標遠不止上述這些,又如腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP),BNP是一種存在于全身各臟器的激素原,但以心臟為最多,心室壁所受的壓力大小是影響其分泌的主要因素,然后釋放到外周循環(huán)中。急性心肌缺血后,BNP的產生繼發(fā)于缺血區(qū)域周圍的局部拉伸機制[29]。BNP在指南中也被推薦用于心衰的診斷及預后[30],而N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)是其亞型,較其具有半衰期長、受其他因素影響較小的優(yōu)點,理論上能更精確地區(qū)別心衰的分期[31]。目前GRACE評分中,評價心功能是Killip分級,與其相比NT-proBNP水平具有更好的準確性和靈敏度,故能否通過替換Killip分級來建立一個更具優(yōu)勢的模型也是研究熱點,然而研究證明盡管NT-proBNP能預測住院結局(C-statistic=0.78),但新的預測模型并不優(yōu)于原有模型(GRACE-BNP:C-statistic=0.83,GRACE評分:C-statistic=0.82;NRI=-0.15,P=0.14)。那么,是否可通過聯(lián)合NT-proBNP來提高GRACE評分的效能,在一項針對1 357例NSTEMI患者的隊列研究[32]中證明了這點,NT-proBNP不僅與GRACE評分具有相關性(R=0.58,P<0.000 1),而且將其納入GRACE評分模型當中,提高了對MACE的識別(C-statistic:0.714 9 vs 0.771 5,IDI=0.064)。

而在神經內分泌系統(tǒng)方面,甲狀腺激素在調節(jié)心率、心臟收縮力和外周動脈阻力方面起著重要的平衡作用,心血管系統(tǒng)是甲狀腺激素的首要目標,即使甲狀腺激素水平發(fā)生輕微的變化也會對心血管系統(tǒng)產生不利的影響,且目前認為甲狀腺激素在減少急性心肌梗死后的梗死面積和改善心肌功能方面都起到關鍵作用[33]。在對338例接受PCI的STEMI患者進行的隨訪[34]中發(fā)現(xiàn),血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)不僅是MACE的獨立預測因素(HR=0.462,95%CI0.364～0.587,P<0.001),將其納入GRACE評分模型中對MACE的預測能力也有了一定的提升(FT3:AUC=0.714;GRACE評分:AUC=0.651;GRACE評分聯(lián)合FT3:AUC=0.735,IDI=0.111,NRI=0.053)。這在另一項研究[35]中也證明了這一點,該研究采用了能更好地反映甲狀腺功能的指標,FT3與血清游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)之比,FT3/FT4不僅是全因死亡的預測因子(HR=3.546,95%CI1.705～7.377),將其納入模型中也提升了預測效能(C-statistic:0.836 vs 0.775,IDI=0.041 5,NRI=0.614)。

當然,臨床上ACS患者是否患有糖尿病也是關注重點。目前認為合并糖尿病的患者相對預后較差。葡萄糖耐量試驗是診斷糖尿病的金標準,而在未患有糖尿病的患者中,行葡萄糖耐量試驗后的2 h血糖水平不僅可提升GRACE評分效能且似乎優(yōu)于空腹血糖(C-statistic:0.74 vs 0.73,IDI=0.066,NRI=0.169)[36]。糖化血紅蛋白代表了患者近期的血糖情況,它們的組合也進一步改善了接受PCI的非糖尿病ACS患者的危險分層(AUC:0.80 vs 0.75,IDI=0.055,NRI=0.70)[37]。在糖尿病患者中,有學者[38]納入了2 089例急性心肌梗死患者的應激性血糖升高比值,也提高了GARCE評分在糖尿病患者中的預測效能,應激性血糖升高比值是以空腹血糖除以糖化血紅蛋白來計算,高水平應激性血糖升高比值不僅是糖尿病患者的全因死亡預測因子(HR=2.23,95%CI1.54～3.23),將其納入模型中也提高了危險分層的能力(AUC:0.800 vs 0.799,IDI=0.014,NRI=0.184)。而甘油三酯葡萄糖指數(triglyceride glucose index,TyG)代表了胰島素抵抗能力,是一種簡易、經濟且適用于所有患者的指標,在一項針對986例ACS患者的研究中不僅證明TyG是MACE的獨立預測因子(HR=1.654 2,95%CI1.155 5～2.368 1,P=0.006),將其納入模型中也提高了對所有患者MACE的預測能力(C-statistic:0.744 vs 0.735,IDI=0.019,NRI=0.282)[39]。

臨床上關注的另一個重點是營養(yǎng)不良,營養(yǎng)不良不僅已被證實與動脈粥樣硬化的進展和老年患者中較高心血管死亡率相關,而且它是一個可改變的臨床特征,醫(yī)師們可對其進行干預,以降低MACE的風險[40],國外學者在納入6 023例ACS患者之后,分別采用控制營養(yǎng)狀況評分(controlling nutritional status score,CONUT)、營養(yǎng)風險指數(nutritional risk index,NRI)、預后營養(yǎng)指數(prognostic nutritional index,PNI)評估患者營養(yǎng)狀況,三者結果顯示分別有11.2%、39.5%和8.9%的患者營養(yǎng)不良。對其進行中位數為3.6年的隨訪,證明與良好的營養(yǎng)狀況相比,中度和重度營養(yǎng)不良與全因死亡的風險顯著增加,將三者納入模型中,也提高了GRACE評分對全因死亡的預測效能(GRACE評分:C-statistic=0.782;GRACE評分聯(lián)合CONUT:C-statistic=0.799,IDI=0.022,NRI=0.152;GRACE評分聯(lián)合NRI:C-statistic=0.794,IDI=0.014,NRI=0.077;GRACE評分聯(lián)合PNI:C-statistic=0.795,IDI=0.022,NRI=0.156)[40]。

5 總結與展望

早期識別ACS患者的危險分層對指導個體化治療意義重大。盡管GRACE評分能迅速對ACS患者進行危險分層和預后評估,但GRACE評分指標的設置本身具有一定的局限性。實驗室指標聯(lián)合GRACE評分一直是研究熱點,其目的在于通過一些與心肌梗死病理生理學密切相關的指標,或更能反映患者全身狀態(tài)的指標,提高對患者危險分層的能力和更有效地預測患者的臨床結局。隨著能更好反映患者狀態(tài)指標的開發(fā),如全身炎癥反應指數、系統(tǒng)免疫炎癥指數等,新的實驗室指標如髓過氧化物酶、三甲胺N-氧化物等,都為改良GRACE評分提供了一定的幫助。然而,目前所提出的一些改良GRACE評分的方案尚未進行大樣本、多中心驗證,因此這些實驗室指標能否提高GRACE評分效力還需更進一步研究。同時隨著對ACS病理生理的進一步認識及實驗室檢查新技術的應用,面對眾多可選的方向,如何能在簡易、經濟等各方面進行取舍,又如何將其與GRACE評分聯(lián)合,研究出簡便性、可行性和預測性更高的GRACE評分是今后研究工作的一個重要的方向。