許業(yè)熾，朱汝森，黃仲凱，徐壽雨，孫之晗，趙苡潔

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，廣東 湛江 524000

鐵死亡是由Erastin、索拉菲尼、柳氮磺吡啶、RSL3等誘導(dǎo)的鐵依賴性脂質(zhì)過氧化驅(qū)動(dòng)引起質(zhì)膜破裂的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡形式，在形態(tài)學(xué)和機(jī)制上不同于其他調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡(RCD)[1-2]，從至少三個(gè)途徑參與鐵死亡的發(fā)生與調(diào)控，分別是脂質(zhì)代謝途徑、鐵代謝途徑和抗氧化屏障[3]。免疫檢查點(diǎn)為抑制性免疫受體和抑制信號(hào)通路，在正常情況下能抑制T細(xì)胞的功能，同時(shí)在腫瘤組織中可以被利用造成免疫逃逸。近幾十年來已有很多免疫檢查點(diǎn)被鑒定和研究，包括PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、TIGIT和BTLA等。本文綜述將描述鐵死亡與免疫檢查點(diǎn)在腫瘤中相互作用情況，并論述其中可能參與的機(jī)制，以及在腫瘤治療上的意義。

1 鐵死亡的發(fā)生機(jī)制

1.1 鐵代謝 鐵過量能促進(jìn)自由基生成和脂質(zhì)過氧化，從而誘發(fā)鐵死亡[4]。鐵離子在十二指腸及空腸上段以Fe2+形式經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，吸收后的Fe2+經(jīng)銅藍(lán)蛋白氧化為Fe3+并與血漿中的轉(zhuǎn)鐵蛋白以2：1比例結(jié)合后轉(zhuǎn)運(yùn)到各組織中。到達(dá)組織后的轉(zhuǎn)鐵蛋白-Fe3+復(fù)合物與細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TFR)結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，F(xiàn)e3+再次還原為Fe2+。而胞內(nèi)Fe2+與胞內(nèi)鐵蛋白結(jié)合防止被氧化。鐵蛋白是一種由FTH1和FTL組成的鐵儲(chǔ)存蛋白復(fù)合物，可防止Fe2+被活性氧(ROS)氧化[3]5。而鐵蛋白自噬可使Fe2+釋放[5]，F(xiàn)e2+的釋放是誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致鐵死亡所必需的。而Fe2+主要通過細(xì)胞膜上的SLC40A1 輸出[6]，也可通過外泌體形式將鐵蛋白輸出[7]。因此通過對(duì)鐵代謝過程的干預(yù)可促進(jìn)或抑制鐵死亡的發(fā)生。癌細(xì)胞對(duì)于鐵元素的需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞或良性腫瘤細(xì)胞，然而過量的鐵會(huì)誘發(fā)鐵死亡。因此惡性腫瘤細(xì)胞較良性腫瘤細(xì)胞或正常細(xì)胞更容易發(fā)生鐵死亡。過量的鐵至少可以通過兩種機(jī)制促進(jìn)脂質(zhì)過氧化，包括鐵依賴的芬頓反應(yīng)和含鐵酶如脂氧合酶的激活[8]，而芬頓反應(yīng)產(chǎn)生大量ROS 使脂質(zhì)過氧化。

1.2 脂質(zhì)代謝 鐵死亡的顯著特點(diǎn)是不受控制的脂質(zhì)過氧化，特別是多不飽和脂肪酸(PUFAs)，如花生四烯酸(AA)和腎上腺酸(AdA)，多不飽和脂肪酸(PUFAs)在細(xì)胞膜的生物合成和重構(gòu)需要酶ACSL4和LPCAT3[3]。ACSL4 使游離的AA 和AdA 及CoA 分別結(jié)合生成AA-CoA 和AdA-CoA。然后LPCAT3 分別酯化AA-CoA 和AdA-CoA 生成AA-PE 和AdA-PE，然后摻入細(xì)胞膜，并通過酶促和非酶促機(jī)制進(jìn)行脂質(zhì)過氧化[9]。因此通過藥物(如羅格列酮)作用于此過程的關(guān)鍵酶ACSL4或LPCAT3從而影響鐵死亡[10]。在非酶自氧化過程中，游離Fe2+與過氧化氫(H2O2)反應(yīng)生成的羥基自由基[11]使多不飽和脂肪酸(PUFAs)發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。Yang 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，脂氧合酶通過PHKG2 依賴性鐵池氧化PUFA 是鐵死亡所必需的。

1.3 抗氧化屏障 在脂質(zhì)過氧化過程中，相應(yīng)的抗氧化屏障會(huì)保護(hù)機(jī)體免受過氧化損害。其中抗氧化酶GPX4 發(fā)揮著重要作用。GPX4 是一種進(jìn)化上高度保守的酶，利用谷胱甘肽將過氧化物(例如R-OOH)還原為相應(yīng)的醇(R-OH)[12]。因此，GPX4 是抗氧化屏障至關(guān)重要的一環(huán)，可以防止過量ROS 積累，從而阻斷過氧化、鐵依賴、非凋亡模式的細(xì)胞死亡，即鐵死亡。GSH 由半胱氨酸、甘氨酸和谷氨酸組成，其表達(dá)和活性依賴于GSH和硒的存在。因此半胱氨酸、甘氨酸和谷氨酸代謝可影響抗氧化屏障，其中又以半胱氨酸代謝最為重要。半胱氨酸和胱氨酸可通過氧化還原反應(yīng)互相轉(zhuǎn)換，而胱氨酸(半胱氨酸的氧化形式)通過細(xì)胞膜上的System xc-(由SLC7A11 和SLC3A2 組成)系統(tǒng)將谷氨酸和胱氨酸以1∶1 形式進(jìn)行交換[13]，從而為合成GPX4 提供“原材料”。因此通過影響以上相關(guān)環(huán)節(jié)可促進(jìn)鐵死亡。另一方面，相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子如ATF4、NRF2 可誘導(dǎo)SLC7A11 轉(zhuǎn)錄從而抑制鐵死亡，而p53 抑制SLC7A11 轉(zhuǎn)錄[14]。經(jīng)典鐵死亡激活劑Erastin 正是通過抑制System xc-介導(dǎo)的胱氨酸輸入[15]，從而誘導(dǎo)鐵死亡，RSL3 則直接抑制GPX4而促進(jìn)鐵死亡[16]。

2 腫瘤中的鐵死亡

盡管臨床上基于鐵死亡對(duì)腫瘤的治療仍較少，但基礎(chǔ)研究中關(guān)于腫瘤鐵死亡的研究卻越來越多。臨床上研究大多集中在鐵死亡發(fā)生機(jī)制的“關(guān)鍵點(diǎn)”上，包括ROS 水平、抗氧化屏障、脂質(zhì)代謝、關(guān)鍵蛋白受體等。例如，雙氫青蒿素(DHA)在引起膠質(zhì)瘤內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ER)產(chǎn)生大量ROS 和脂質(zhì)過氧化的同時(shí)通過PERK-ATF4-HSPA5-GPX4 軸中和了DHA 誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化作用，而抑制此通路會(huì)通過增加體內(nèi)和體外的鐵死亡作用而增加膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)DHA的敏感性[17]。ACSL4 通過激活鐵死亡途徑達(dá)到抗增殖作用[18-19]。而治療膠質(zhì)瘤的一線藥物替莫唑胺，其作用機(jī)制可能使通過增加ROS水平而引起鐵死亡[20-21]。泛素水解酶(OTUB1)通過直接與SLC7A11 相互作用來穩(wěn)定SLC7A11，而OTUB1 的敲低則可引起依賴于SLC7A11 的鐵死亡[22]?？梢?，現(xiàn)階段對(duì)于腫瘤鐵死亡的研究主要集中在鐵死亡發(fā)生機(jī)制的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)上，仍有很大的研究空間，特別是對(duì)于惡性腫瘤，仍需要開發(fā)更多的有效且高效的治療藥物。

3 腫瘤細(xì)胞中的免疫檢查點(diǎn)

雖然細(xì)胞表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)大致作用是讓自身不受免疫細(xì)胞的殺傷從而得以“生存”，但作用機(jī)制卻截然不同，并且不同腫瘤細(xì)胞表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)種類也不一樣。

PD-1 表達(dá)于活化T 細(xì)胞，其配體為PD-L1 和PD-L2。惡性腫瘤如膠質(zhì)瘤大多具有免疫逃逸的特性，其中PD-1/PD-L1 軸發(fā)揮關(guān)鍵作用。關(guān)于惡性腫瘤PD-1/PD-L1 免疫逃逸和PD-L1 表達(dá)上調(diào)的機(jī)制，有研究推測(cè)是腫瘤浸潤T 細(xì)胞(也包括NK 細(xì)胞)分泌的IFN-γ使得腫瘤細(xì)胞表面PD-L1 高表達(dá)，高表達(dá)的PD-L1 與PD-1 結(jié)合后誘導(dǎo)T 細(xì)胞凋亡，從而使得腫瘤細(xì)胞免疫逃逸[23]，這一過程也可被相關(guān)藥物所逆轉(zhuǎn)[24]。從轉(zhuǎn)錄水平上，相關(guān)物質(zhì)可通過與免疫檢查點(diǎn)PD-L1啟動(dòng)子結(jié)合促進(jìn)PD-L1的轉(zhuǎn)錄從而使得惡性腫瘤免疫逃逸[25]。由于惡性腫瘤如膠質(zhì)瘤具有無限增殖的特性，相對(duì)于正常組織細(xì)胞而言處于一種“缺氧”狀態(tài)。Ding 等[26]發(fā)現(xiàn)，缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)通過與PD-L1 近端啟動(dòng)子區(qū)域直接結(jié)合而上調(diào)PD-L1 表達(dá)，而與單一療法相比，HIF-1α 抑制劑和抗PD-L1 抗體的聯(lián)合治療對(duì)腫瘤生長產(chǎn)生更顯著的抑制作用。從抗氧化屏障上，GPX4的下調(diào)可通過PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞相互作用，觸發(fā)CD8+T 細(xì)胞凋亡[27]。從DNA 甲基化水平上，DNA 甲基化不足使得腫瘤浸潤的免疫細(xì)胞(TIICs)增加，進(jìn)而使PD-1/PD-L1表達(dá)上調(diào)，使得腫瘤免疫逃逸[28]。從上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)上，通過誘發(fā)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)可使腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞數(shù)量和趨化性增加，而作為PD-1/PD-L1 軸中的介質(zhì)，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)的浸潤和M2極化可能介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞PD-L1的上調(diào)從而達(dá)到免疫逃逸[29-30]。

CTLA-4 表達(dá)于活化 的CD4+T 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞，其配體為CD80 和CD86。Liu 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，CTLA-4 的表達(dá)和膠質(zhì)瘤密切相關(guān)，并與患者生存期成反比。Liu 等[32]發(fā)現(xiàn)，可溶性CTLA-4(sCTLA-4)水平較高的腫瘤患者相對(duì)于較低水平sCTLA-4 的患者有更短生存期(基于50例不同級(jí)別膠質(zhì)瘤患者與50例健康患者)。

TIM3有多種不同的配體，包括galectin9、phospha-tidylserine (PtdSer)、CEACAM1 以及HMGB1。Sabatos-Peyton 等[33]研 究 推測(cè)，PtdSer 與TIM3 的 結(jié) 合 對(duì)TIM3 陽性樹突狀細(xì)胞(TIM3+DCs)的抗原交叉呈遞很重要。Chiba 等[34]報(bào)道，HMGB1 和TIM3 結(jié)合，抑制死亡腫瘤細(xì)胞所釋放的核酸向樹突狀細(xì)胞內(nèi)吞體募集，從而抑制核酸誘導(dǎo)的先天性免疫反應(yīng)。TIM-3的表達(dá)升高預(yù)示著腫瘤惡性程度越高[35]。

另外，腫瘤中也存在其他免疫檢查點(diǎn)如TIGIT、LAG-3、BTLA。LAG3(又名CD223)主要表達(dá)在活化的T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞、B 細(xì)胞、漿細(xì)胞和樹突細(xì)胞。LAG3 可通過與MHC II分子的結(jié)合，下調(diào)T細(xì)胞的活性[36]。同時(shí)，LAG3 也可增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(Treg 細(xì)胞)的抑制活性[37]。TIGIT 在淋巴細(xì)胞中表達(dá)，特別是在效應(yīng)和調(diào)節(jié)性CD4+T細(xì)胞，濾泡輔助CD4+T 細(xì)胞，效應(yīng)CD8+T 細(xì)胞和自然殺傷(NK)細(xì)胞中高表達(dá)。TIGIT 配體包括CD155 和CD112，其中親和力CD155＞CD112。TIGIT 高表達(dá)于腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞(TIL)，并參與血液循環(huán)[38]。而當(dāng)TIGIT 抑制劑和其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑(如PD-1)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)效果比單一療法要好[39]。

4 免疫檢查點(diǎn)與鐵死亡相互作用

鐵死亡為程序性死亡(RCD)的一種，并且可通過釋放炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子等改變腫瘤微環(huán)境，從而影響著免疫檢查點(diǎn)，免疫檢查點(diǎn)反過來也可影響著鐵死亡。鐵死亡和免疫檢查點(diǎn)之間的相互作用處于一種“穩(wěn)態(tài)”，并在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲等過程發(fā)揮著重要作用。當(dāng)這種“穩(wěn)態(tài)”被破壞，會(huì)干擾腫瘤包括代謝、生長等過程。Wang 等[40]發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞中的免疫檢查點(diǎn)如PD-L1 與大多數(shù)鐵死亡調(diào)控因子(如ACSL4、CARS、NCOA4 等)的表達(dá)水平呈正相關(guān)，但與HSPB1、MT1G、RPL8、GPX4呈負(fù)相關(guān)。相反，免疫檢查點(diǎn)反過來也可影響著鐵死亡。對(duì)其他的一些腫瘤細(xì)胞而言，應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行免疫治療的同時(shí)，會(huì)增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化水平，從而促進(jìn)鐵死亡，其機(jī)制可能是免疫治療激活的CD8+T細(xì)胞釋放IFN-γ下調(diào)SLC3A2和SLC7A11使得抗氧化能力下降從而誘導(dǎo)鐵死亡[41]。

鐵死亡可增加腫瘤細(xì)胞的免疫原性。一方面，鐵死亡過程中，通過釋放損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)以及脂質(zhì)代謝物、細(xì)胞因子和趨化因子等[42]引起腫瘤細(xì)胞免疫原性細(xì)胞死亡(ICD)[43]。腫瘤抗原從腫瘤細(xì)胞中釋放出來后被抗原提呈細(xì)胞(APCs)識(shí)別并向特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTLs)提呈，CTLs對(duì)其進(jìn)行識(shí)別，啟動(dòng)和激活針對(duì)腫瘤細(xì)胞特異性抗原的效應(yīng)T 細(xì)胞反應(yīng)，激活的效應(yīng)T細(xì)胞進(jìn)入并浸潤腫瘤，并識(shí)別腫瘤細(xì)胞，通過穿孔素和顆粒酶介導(dǎo)的途徑或fas介導(dǎo)的途徑殺死靶腫瘤細(xì)胞[44]。另一方面，鐵死亡可刺激腫瘤細(xì)胞的MHC-I 表達(dá)，上調(diào)的MHC-I 同樣幫助抗原的啟動(dòng)和提呈[45]，誘導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞的免疫原性的增加，以及細(xì)胞毒T細(xì)胞的強(qiáng)腫瘤浸潤，并增強(qiáng)抗PD-1抗體的療效[46]。

IFN-γ是鐵死亡與免疫檢查點(diǎn)的“交匯點(diǎn)”。IFN-γ是由腫瘤微環(huán)境(TME)中活化的T 細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞和NKT 細(xì)胞產(chǎn)生的一種重要的細(xì)胞因子。然而，腫瘤抗原所活化的細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞(CTLs)釋放的IFN-γ可促進(jìn)鐵死亡[47]。Zhang等[48]研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1 抑制劑可促進(jìn)T 細(xì)胞功能的恢復(fù)，包括CD4+和CD8+，使得IFN-γ分泌增多，激活STAT1 信號(hào)(IFN/JAK/STAT1)，抑制SLC7A11 表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)鐵死亡。而PD-1 抑制劑激活腫瘤浸潤的CD8+T 細(xì)胞分泌的IFN-γ，可抑制谷氨酸-胱氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體系統(tǒng)(System xc-)的表達(dá)，引起腫瘤細(xì)胞鐵死亡[49]。同樣的，發(fā)生鐵死亡的腫瘤細(xì)胞可激活干擾素相關(guān)信號(hào)、釋放IFN-γ及上調(diào)MHC-I等[50]。鐵死亡通過增加腫瘤微環(huán)境(TME)中CD8+活性而不是數(shù)量使得IFN-γ和PD-1表達(dá)增加[51]。在大多數(shù)情況下，IFN-γ被認(rèn)為是一種抗腫瘤因子。IFN-γ通過上調(diào)MHC-I分子來幫助抗原的啟動(dòng)和提呈，它也參與了包括T細(xì)胞的分化、激活和穩(wěn)態(tài)[52]。另外，IFN-γ可在轉(zhuǎn)錄上上調(diào)PD-L1的表達(dá)[53]。

LncRNA 在腫瘤與免疫檢查點(diǎn)之間扮演著重要“角色”。對(duì)于鐵死亡與免疫檢查點(diǎn)之間的相互作用，lncRNA 同樣發(fā)揮著重要作用。一些鐵死亡相關(guān)lncRNA(frlncRNA)與PD-1 的表達(dá)呈正相關(guān)[54]。Xu等[55]發(fā)現(xiàn)，鐵死亡相關(guān)lncRNA(frlncRNA)信號(hào)可影響肝癌細(xì)胞對(duì)基于免疫檢查點(diǎn)(如PD-1、PD-L1、CTLA-4等)的免疫治療的反應(yīng)，同時(shí)也可作為免疫治療反應(yīng)潛在的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物[56]和促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤包括CD8+T 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞、靜息記憶T 細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)、活化NK 細(xì)胞、靜息樹突狀細(xì)胞、靜息肥大細(xì)胞和中性粒細(xì)胞[57]。另一方面，鐵死亡相關(guān)lncRNA(frlncRNA)可以通過重塑腫瘤微環(huán)境(TME)并影響基于免疫檢查點(diǎn)免疫治療的抗癌能力[54]。另外，lncRNAs 如LINC00618 可以通過增加脂質(zhì)活性氧與鐵的水平和降低SLC7A11的表達(dá)來加速鐵死亡[58]，從而影響免疫檢查點(diǎn)。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)參與鐵死亡與免疫檢查點(diǎn)之間相互作用。對(duì)于一些腫瘤如膠質(zhì)瘤尤其是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，鐵死亡卻通過促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)向M2 表型募集和極化，使得腫瘤細(xì)胞對(duì)抗PD-1/PD-L1 抵抗[59]，同時(shí)分泌IL-10 和TGF-β等細(xì)胞因子進(jìn)而降低免疫細(xì)胞活性并促進(jìn)腫瘤發(fā)生[60-61]，然而Xu 等[62]的一項(xiàng)研究通過敲除GBM中MXRA8 可誘導(dǎo)鐵死亡進(jìn)而減少M(fèi)2巨噬細(xì)胞的浸潤。而對(duì)于放射療法治療腫瘤過程中，腫瘤細(xì)胞釋放微粒(RT-MPs)能誘導(dǎo)鐵死亡相關(guān)免疫原性死亡，并將腫瘤微環(huán)境中的M2 極化為M1 和增加PD-L1 表達(dá)，增強(qiáng)了后續(xù)聯(lián)合抗PD-1 治療效果[63]。

5 鐵死亡與免疫檢查點(diǎn)相互作用的治療意義

目前單一針對(duì)鐵死亡或免疫檢查點(diǎn)的研究有著較為詳細(xì)的研究，而在臨床中，也有著相關(guān)靶向藥物的應(yīng)用。對(duì)于免疫檢查點(diǎn)，應(yīng)用最為廣泛的為PD-1/PD-L1抑制劑，如信迪利單抗和阿替利珠單抗，主要應(yīng)用于肝癌、肺癌等腫瘤。索拉非尼是一款多靶點(diǎn)激酶抑制劑，可用于治療腎癌、肝癌、甲狀腺癌等，但同時(shí)也是一種鐵死亡誘導(dǎo)劑，在治療過程中，鐵死亡也必定發(fā)揮著重要作用。然而，對(duì)于單用免疫檢查點(diǎn)抑制劑或鐵死亡誘導(dǎo)劑卻存在局限性，即只對(duì)部分患者有效且容易耐受。而對(duì)于鐵死亡與免疫檢查點(diǎn)之間的相互作用，卻為新的治療帶來曙光，其中最主要的是開發(fā)針對(duì)兩者之間的靶向藥，如IFN-γ、frlncRNA、TAMs 等，比起單一針對(duì)鐵死亡或免疫檢查點(diǎn)可能更為有效。

6 展望

腫瘤尤其是惡性腫瘤是一種較為復(fù)雜的疾病，其發(fā)生發(fā)展涉及多個(gè)因素和途徑，其中包括鐵死亡的抑制和免疫檢查點(diǎn)表達(dá)上調(diào)。近些年來基礎(chǔ)和臨床研究人員對(duì)鐵死亡和免疫檢查點(diǎn)的研究尤為廣泛，主要是針對(duì)鐵代謝、抗氧化屏障、脂質(zhì)代謝等鐵死亡過程關(guān)鍵步驟和免疫檢查點(diǎn)相關(guān)通路。然而單一針對(duì)鐵死亡或免疫檢查點(diǎn)卻存在局限性，即只對(duì)表達(dá)確切免疫檢查點(diǎn)或鐵死亡為主要調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡的腫瘤有效，而對(duì)其余腫瘤類型效果則較差。鐵死亡和免疫檢查點(diǎn)兩者存在的相互作用在腫瘤的治療上看到新的曙光。在腫瘤中，鐵死亡和免疫檢查點(diǎn)通過腫瘤免疫微環(huán)境相互作用，在復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境中達(dá)到穩(wěn)態(tài)，并維持促進(jìn)腫瘤生長。通過促進(jìn)或阻斷兩者相互作用的物質(zhì)或通路，使得原有的“穩(wěn)態(tài)”由促進(jìn)腫瘤生長變?yōu)橐种颇[瘤生長。了解鐵死亡和免疫檢查點(diǎn)兩者之間的相互作用對(duì)于腫瘤的治療有著重要意義。