葉瑞芳，黃彩玲 綜述 孫艷芹 審校

1.廣東醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 湛江 524000；2.廣東醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系，廣東 湛江 524000

S100A16是一種是從星形細(xì)胞瘤中分離出來的一種新型的E-F hand 蛋白，位于人染色體1q21 中的S100A 基因簇。此外，S100A16 也是一種新型的促脂肪生成因子，可以促進脂肪分化和生成，并誘發(fā)胰島素抵抗S100A16，在脂肪生成和脂肪代謝中具有重要的調(diào)節(jié)功能。目前對于S100A16 的科學(xué)研究絕大多數(shù)聚焦在腫瘤發(fā)生發(fā)展方面，本文從其結(jié)構(gòu)與生理功能到脂質(zhì)代謝，為深入了解S100A16提供參考。

1 S100蛋白家族簡介

1.1 S100 蛋白家族的結(jié)構(gòu)與功能 S100 蛋白家族由同源非共價或異二聚體的小酸性鈣結(jié)合蛋白(10～12 kDa)組成，其構(gòu)成鈣結(jié)合E-F hand 蛋白家族中最大的亞家族[1]。S100蛋白的一個共同特征是包含兩個不同的E-F hand 結(jié)構(gòu)，一個在N-末端結(jié)構(gòu)域(螺旋Ⅰ、環(huán)Ⅰ、螺旋Ⅱ)，一個在C-末端結(jié)構(gòu)域(螺旋Ⅲ、環(huán)Ⅱ、螺旋Ⅳ)，由反向平行均聚物和異二聚體組成，每個單體由可變長度的中心鉸鏈區(qū)(EF-1和EF-2)連接，第一個N端E-F hand結(jié)構(gòu)是非經(jīng)典的，通常由14個氨基酸組成；第二個C端E-F hand結(jié)構(gòu)是經(jīng)典的，且N末端E-F hand 結(jié)構(gòu)中的環(huán)長于C 末端E-F hand 結(jié)構(gòu)中的，導(dǎo)致與鈣結(jié)合的親和力不同；經(jīng)典的C-末端結(jié)構(gòu)域以類似于鈣調(diào)蛋白和肌鈣蛋白-C的方式結(jié)合離子，從而獲得高鈣親和力，N-末端結(jié)構(gòu)域則主要通過主鏈羰基結(jié)合離子，其與鈣的結(jié)合強度降低了近100 倍[2-4]。對于大多數(shù)S100蛋白質(zhì)，與鈣離子的結(jié)合會導(dǎo)致其發(fā)生顯著的構(gòu)象變化，暴露出蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的結(jié)合域。S100家族蛋白由21種不同的亞型組成，除第21 號染色體上的S100B(21q22)，X 染色體上的S100G(Xp22)，第4 號染色體上的S100p(4p16)和第5 號染色體上的S100Z(5q14)，大部分的S100 家族蛋白分布在人類1 號染色體(基因座1q21)上的表皮分化復(fù)合體(EDC)編碼區(qū)，該區(qū)域在人類癌癥中經(jīng)常出現(xiàn)重排現(xiàn)象[5]。S100基因在脊椎動物的進化中起著至關(guān)重要的作用，表達高度保守，但是在無脊椎動物中卻沒有發(fā)現(xiàn)，其結(jié)構(gòu)通常包括三個外顯子和兩個內(nèi)含子，其中第一個外顯子是非編碼的，其余兩個編碼一個E-Fhand結(jié)構(gòu)[6]。

1.2 S100 蛋白家族在腫瘤中的作用 S100 蛋白存在于所有人類組織中，每一個S100家族成員的表達都具有高度組織和細(xì)胞類型特異性，盡管家族成員結(jié)構(gòu)相似且基因聚集，但每個S100蛋白仍有其特定的表達模式，單個蛋白的表達在有相關(guān)來源的細(xì)胞系之間也可能完全不同[7]。通過與靶蛋白的相互作用，S100家族蛋白參與一些關(guān)鍵的細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外生理過程，包括細(xì)胞增殖、凋亡、細(xì)胞遷移、細(xì)胞骨架相互作用、轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)、自身免疫、趨化性、炎癥和多能性[8]。S100 基因表達模式的改變與許多人類疾病有關(guān)，尤其在腫瘤生長和轉(zhuǎn)移過程中，表觀遺傳調(diào)控可能起到了關(guān)鍵性的調(diào)控作用[9]。S100 基因簇中存在大量CpG 島位點，腫瘤中S100蛋白表達的受表觀遺傳機制調(diào)控，含有CpG島的成員(S100A6、S100A10 等)以及相對缺乏CpG 的成員(S100A4)都均可通過DNA 甲基化沉默靶基因表達，研究發(fā)現(xiàn)，S100 蛋白表達下調(diào)往往伴隨著相應(yīng)基因的DNA甲基化，并且甲基化水平的變化與其調(diào)控區(qū)域的CpG島密度無關(guān)[10]。

2 S100A16的結(jié)構(gòu)和生理學(xué)功能

S100A16 位于人染色體1q21中的S100A基因簇，是從星形細(xì)胞瘤中分離出來的一種新型的E-F hand蛋白，它編碼了S100 基因簇中最大的轉(zhuǎn)錄本。S100A16的基因序列由4 個外顯子組成，分別被3 個內(nèi)含子隔開，其中外顯子1 和外顯子2 外作為轉(zhuǎn)錄起始位點被交替轉(zhuǎn)錄，但第1 個外顯子并不編碼蛋白[11]。不同于其他S100家族成員，S100A16的結(jié)構(gòu)和功能具有以下特征[12-15]：(1)S100A16 的N 末端結(jié)構(gòu)域結(jié)合位點在位置14 處缺少谷氨酸，其羧酸基是鈣離子配位所必需的，且由于殘基Leu-28的插入，N末端E F-hand結(jié)構(gòu)包含15個氨基酸，并且位置9處的配體被位置10處的配體取代，N末端E-F hand結(jié)構(gòu)結(jié)合鈣能力不活躍；(2)載脂蛋白和鈣結(jié)合形式之間發(fā)生的構(gòu)象重排小于其他S100 蛋白的構(gòu)象重排，螺旋I 和IV 分別以與螺旋I0 和IV0 相反的方向排列；(3)載脂蛋白S100A16相對于其他載脂蛋白S100 蛋白有規(guī)律地定位，而在載鈣形式中，S100A16仍位于與載脂蛋白狀態(tài)下的封閉結(jié)構(gòu)相對應(yīng)的亞組中，C 末端E-F hand 結(jié)構(gòu)在鈣結(jié)合時不會移動到開放構(gòu)象，S100A16是第一個與載脂蛋白形式一樣封閉的載鈣形式；(4)在S100A16中，螺旋IV在載脂蛋白和鈣結(jié)合狀態(tài)下具有相同的長度。由于S100 蛋白中最高的序列變異性發(fā)生在兩個E-F hand 結(jié)構(gòu)之間的鉸鏈區(qū)域和C 末端，這些位點可能與靶蛋白相互作用有關(guān)；(5) S100A16 在人體組織中的表達水平存在器官特異性，如食管中的S100A16 mRNA 水平最高，其次是脂肪和結(jié)腸中，而肺、腦、胰腺和骨骼肌中的S100A16 mRNA水平較低。

3 S100A16在脂代謝中的調(diào)控作用

3.1 調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化 隨著對S100A16 研究的深入，S100A16 被認(rèn)為是一種新型脂肪生成促進因子，是其中一個表達時間變化貫穿整個脂肪分化過程的基因。在前脂肪細(xì)胞分化為成熟脂肪細(xì)胞的過程中，通過CCAAT/增強子結(jié)合蛋白(C/EBP)β和δ啟動早期脂肪分化，然后誘導(dǎo)過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR γ)和C/EBP α，它們負(fù)責(zé)成熟的胰島素反應(yīng)性脂肪細(xì)胞的最終發(fā)育，而氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR γ)和C/EBp α的表達受S100A16的調(diào)控[15]。

S100A16 在脂肪細(xì)胞的分化過程中具體表現(xiàn)為[16]：(1)促進前脂肪細(xì)胞的增殖；(2)在誘導(dǎo)分化過程中促進脂肪生成。S100A16在脂肪生成過程中表達增加，且對胰島素信號傳導(dǎo)和胰島素敏感性素作用產(chǎn)生負(fù)面效應(yīng)，顯著影響完全分化的脂肪細(xì)胞中的胰島素敏感性[17]。在高脂肪飲食后，S100A16 可介導(dǎo)脂肪生成和降低胰島素敏感性，并且增加了白色脂肪中的脂質(zhì)含量誘導(dǎo)脂肪在脂肪和肝組織中的蓄積，導(dǎo)致肝細(xì)胞中的脂肪浸潤[18]。此外，AMPK 通路在脂質(zhì)代謝中其重要作用，抑制AMPK 途徑可導(dǎo)致肝臟中的脂肪積聚。S100A16 通過CAMKK2 競爭性與CaM 結(jié)合，從而抑制或激活CAMKK2 磷酸化，最終改變CaM/CAMKK2/AMPK 通路途徑的活性，導(dǎo)致細(xì)胞的生理活動受到影響，起到調(diào)節(jié)小鼠肝臟脂質(zhì)代謝的功能[19]。

3.2 影響與脂代謝密切相關(guān)的疾病預(yù)后 在研究高鈣飲食與肥胖的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)，在S100A16 的1500 bp 啟動子區(qū)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)了四個雌激素反應(yīng)元件(ERE)。雌激素抑制脂肪生成和S100A16 表達，雌激素通過抑制S100A16 基因轉(zhuǎn)錄來降低S100A16 的表達從而調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[20]。甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1(SREBP1) 是脂質(zhì)代謝的主要調(diào)節(jié)因子，可作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控脂肪酸合成酶(FASN)的表達。脂質(zhì)蓄積是糖尿病腎病的重要致病因素，可導(dǎo)致腎臟脂毒性，加速糖尿病腎病腎小球硬化的進展，最終導(dǎo)致腎功能衰竭。S100A16 可通過調(diào)節(jié)SCAP/SREBp1 從而維持脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)、抑制高糖引起的脂質(zhì)積累、膽固醇合成和消除炎癥[21]。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)，膳食中脂肪含量與哮喘的發(fā)生存在一定的相關(guān)性，食物總脂肪攝入量和血漿甘油三酯水平與氣道高反應(yīng)性、成人哮喘發(fā)作有密切關(guān)系。經(jīng)生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，有168個基因在哮喘患者體內(nèi)出現(xiàn)異常表達；在參與免疫調(diào)控作用的25 個基因中，S100A16基因表達的變化與總和飽和非酯化血漿脂肪酸水平的變化之間存在中等相關(guān)性：在高脂飲食狀態(tài)下，S100A16可以調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞遷移到氣道中，加重氣道炎癥反應(yīng)[22-23]。針對這些研究，免疫相關(guān)基因可能為一些哮喘患者的免疫調(diào)節(jié)提供有效的治療靶標(biāo)。

4 小結(jié)

綜上所述，S100A16 在脂肪生成和脂肪代謝中有非常重要的調(diào)節(jié)功能，S100A16 可以促進脂肪分化和生成，并誘發(fā)胰島素抵抗，此外，有研究提示P53 是脂肪生成的負(fù)調(diào)節(jié)因子和胰島素敏感性的正調(diào)節(jié)劑，S100A16 與p53 存在相互作用的負(fù)調(diào)控關(guān)系，從而促進p53 的蛋白酶體依賴性降解，但目前還需要更多的實驗研究來驗證兩者之間的調(diào)控關(guān)系[24-26]。此外，對S100A16與脂肪代謝關(guān)系的信號通路及分子機制的研究較少，本文可為后續(xù)的研究提供方向。