徐欣瑤, 趙琦睿, 管 靚, 張繼朋, 賈澄輝, 周勇安, 盧 強

胸腺位于胸骨或胸骨上部的后面、心臟上方,作為重要的免疫器官,可為淋巴系統(tǒng)提供T淋巴細胞,參與機體的體液免疫和細胞免疫,還參與人體的防御機制,對各種病原體、腫瘤、抗原和組織損傷進行監(jiān)視[1]。胸腺瘤是一種惡性程度較低的腫瘤,具有侵襲性,由于腫瘤亞型多樣且缺乏獨特的形態(tài)學和免疫學特征,因此對其研究進展較為緩慢,但隨著影像診斷、手術(shù)方法、全身治療和放射治療技術(shù)的發(fā)展,胸腺瘤發(fā)病的分子機制和臨床研究都取得了一定的進步[2]。胸腺瘤可發(fā)生在任何年齡段,發(fā)病高峰在55～65歲之間,沒有明顯的性別偏好[3],常伴發(fā)各種副腫瘤綜合征,其中最常見的是重癥肌無力(myasthenia gravis,MG),這是一種與胸腺異常相關(guān)的自身免疫性疾病[4]。研究發(fā)現(xiàn)近50%的胸腺瘤患者發(fā)展為MG,10%～20%的MG患者會發(fā)生胸腺瘤[5]。在大多數(shù)胸腺瘤伴MG患者的外周血中可檢測到乙酰膽堿受體抗體,而該抗體被發(fā)現(xiàn)與肌肉疲勞及無力有關(guān)[6]。目前,胸腺瘤伴MG的首選治療方法是胸腺擴大切除術(shù)。本文將對胸腺瘤伴MG外科手術(shù)治療的現(xiàn)狀及研究進展進行綜述。

1 胸腺瘤伴MG的術(shù)前檢查和臨床診斷

1.1胸腺瘤伴MG的術(shù)前檢查 影像在胸腺瘤伴MG患者的初始診斷和分期中是不可或缺的,既可以評估局部侵襲性疾病和是否存在遠處轉(zhuǎn)移,又可以適當?shù)貙颊哌M行分層管理并確定預后。在影像學研究中,胸腺的外觀有較大的差異,包括大小、形狀、在計算機斷層掃描(computed tomography,CT)上的衰減和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)上的信號特征。由于腫瘤在影像學中表現(xiàn)的多樣性,因此區(qū)分正常胸腺和病變胸腺有一定的困難[7]。大多數(shù)胸腺瘤患者雖然存在胸腺病變但無癥狀,如果出現(xiàn)了癥狀,可能是因為腫瘤局部侵襲或者腫瘤壓迫鄰近結(jié)構(gòu),還可能是壓迫中央呼吸道而導致呼吸道反復感染。CT是評估胸腺瘤的首選方式[8],胸腺瘤在CT上表現(xiàn)為平滑或小葉狀腫塊,累及胸腺單葉,雙側(cè)累及較少發(fā)生[9]。大多數(shù)胸腺瘤表現(xiàn)為均勻的對比強化。然而,大約1/3的胸腺瘤由于出血、壞死或囊性改變而更加不均勻,可能出現(xiàn)點狀、線狀、囊狀或粗糙的瘤內(nèi)鈣化等現(xiàn)象。MRI上胸腺瘤表現(xiàn)為血管前腫塊,在T1加權(quán)像上表現(xiàn)為低至中等信號強度,在T2加權(quán)像上表現(xiàn)為高信號強度,囊性改變或壞死區(qū)域表現(xiàn)為T1信號強度降低,T2信號強度升高。與CT相比,MRI在鈣化區(qū)域的檢測有限;MRI在識別結(jié)節(jié)、增厚的間隔或增厚的囊性胸腺瘤中優(yōu)于CT[10]。MRI和螺旋CT的多平面能力可以更好地評估腫瘤對鄰近結(jié)構(gòu)的侵犯[11]。正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)在胸腺瘤的評估中作用比較復雜,適合評價侵襲性腫瘤和指導胸腺瘤臨床分期,比如淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移的識別。經(jīng)影像學檢查診斷發(fā)現(xiàn)胸腺瘤體積較小且沒有局部浸潤,一般不需要組織學診斷,將腫瘤直接切除即可,如果存在局部浸潤的大腫瘤就需要與胸腺癌相鑒別。MG的診斷可通過檢測血清抗體,還可以通過肌電圖檢查或根據(jù)對膽堿酯酶抑制劑的臨床反應來證實。術(shù)前胸腺瘤存在血清抗體的患者,術(shù)后要多次檢查,因為這些患者發(fā)生胸腺切除術(shù)后MG的風險較高,為1%～3%。

1.2胸腺瘤伴MG的臨床診斷與分期 胸腺瘤可能是無癥狀的,并且多出于偶然原因發(fā)現(xiàn),約40%的患者有局部癥狀,包括胸痛、咳嗽和氣道壓迫或MG的神經(jīng)肌肉效應引起的呼吸急促?？焖偕L腫瘤的上腔靜脈綜合征和體重減輕的現(xiàn)象比較少見。胸腺瘤通常位于前縱隔,但也可能出現(xiàn)在胸部從頸部到橫膈膜的任何地方。它們往往生長緩慢,診斷時大小通常在5～10 cm,可能伴有結(jié)締組織疾病,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風濕關(guān)節(jié)炎[12]。在術(shù)前,采用世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)病理分型和Masaoka分期系統(tǒng),可以更好地對胸腺瘤患者的治療和預后進行判斷。一般來說,WHO對胸腺瘤病理分型是基于組織中上皮細胞的形態(tài)和T淋巴細胞的數(shù)量,常見的分型有A、AB、B1、B2、B3、C等,MG常與B型胸腺瘤相關(guān)。Masaoka分期系統(tǒng)包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ期和Ⅱ期腫瘤可直接接受初次手術(shù),而術(shù)前化療增加了Ⅲ期和Ⅳ期腫瘤完全切除的機會。李金燕[13]探究胸腺瘤病理分型和臨床分型與MG之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)胸腺瘤伴MG更容易在病理類型為AB、B型的胸腺瘤中發(fā)生。胸腺瘤伴MG與Masaoka分期密切相關(guān),更容易出現(xiàn)在臨床分期Ⅰ、Ⅱ期中,并且胸腺瘤伴MG的術(shù)后肌無力現(xiàn)象與腫瘤Masaoka分期相關(guān)性較高;還發(fā)現(xiàn)胸腺瘤病理分期與臨床分期之間的關(guān)系——病理類型為A、AB、B1型患者的Masaoka臨床分期多為Ⅰ、Ⅱ期;B2型胸腺瘤以Ⅱ、Ⅲ期為主;B3型胸腺瘤以Ⅲ、Ⅳ期為主,具有一定的惡性腫瘤行為。沈展和吳濤[14]探討了WHO病理分型與胸腺瘤中MG的發(fā)生率,結(jié)果表明B2型的發(fā)生率較高。傳統(tǒng)上,胸腺瘤被認為是一種惡性程度較低的腫瘤,它的生物學行為可以從惰性生長到高度侵襲性和轉(zhuǎn)移性。Masaoka分期和WHO病理分型已被證實是胸腺瘤預后的獨立預測因子。WHO病理亞型B3、C或Masaoka Ⅲ、Ⅳ期患者的臨床病程具有侵襲性,預后較差,因此需要多模式治療,如輔助治療和新輔助治療。也有研究指出胸腺瘤的WHO病理分型和Masaoka分期與胸腺切除術(shù)后MG結(jié)局無關(guān)[15]。因此對患者進行Masaoka分期和WHO病理分型的聯(lián)合評價可以準確地評估臨床和預后[16]。

2 胸腺瘤伴MG外科治療的手術(shù)選擇

2.1外科手術(shù)類型和手術(shù)范圍 早期胸腺瘤伴MG的治療方式仍然以手術(shù)切除為主,而晚期一般采取化療和放療。在治療胸腺瘤伴MG時,胸腺切除術(shù)的治療效果可能是由于消除了乙酰膽堿受體抗體的主要產(chǎn)生位點。開胸手術(shù)具有良好的手術(shù)視野,可以清晰暴露腫瘤及其周圍組織,但是創(chuàng)傷較大,術(shù)后瘢痕遺留明顯,最重要的是患者恢復慢、并發(fā)癥發(fā)生率高。隨著科技的發(fā)展,目前胸腺瘤伴MG常見的微創(chuàng)手術(shù)有機器人輔助胸腺切除術(shù)(robot-assisted thoracic surgery,RATS)和視頻輔助胸腔鏡手術(shù)(video-assisted thoracoscopic surgery,VATS)。自2001年Yoshino等[17]采用機器人手術(shù)系統(tǒng)用于切除前縱隔腫瘤以來,發(fā)現(xiàn)其特別適合于切除位于狹窄空間和重要神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)所在區(qū)域的腫瘤。機器人手術(shù)系統(tǒng)的優(yōu)點是提供了10倍放大和3D圖像效果,還具有靈活的操作臂,可在7個維度上移動。尤其是人手震顫過濾可以安全地解剖脆弱的結(jié)構(gòu)[18]。Romano等[19]將機器人胸腺切除術(shù)應用到了胸腺瘤伴MG中,分析了53例胸腺瘤患者,其中34例伴MG,結(jié)果表明機器人手術(shù)治療胸腺瘤伴MG患者可有效改善神經(jīng)系統(tǒng)預后。但是,機器人胸腺切除術(shù)也并非是完美的,最主要的缺點是缺乏觸覺反饋、手術(shù)成本較高[20],術(shù)中患者也可能會發(fā)生心臟驟停、主動脈或上腔靜脈破裂。VATS胸腺切除術(shù)于1992年被引入,作為伴MG的胸腺瘤患者需要做胸骨正中切開胸腺切除術(shù)的微創(chuàng)替代方法[21]。VATS是利用現(xiàn)代電視攝像技術(shù)和高科技手術(shù)器械裝備完成胸內(nèi)復雜手術(shù)的微創(chuàng)胸外科新技術(shù),可以最大限度地減少胸壁創(chuàng)傷,切除可能異位在前縱隔和頸部脂肪的所有胸腺組織。VATS的其他優(yōu)點還包括術(shù)中出血量少、輸血需求少、胸腔引流管拔管早、炎癥細胞因子反應降低、住院時間短、美容效果好[22];與胸骨正中切開相比,降低了呼吸和心臟相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風險[23-24]。VATS還可以通過減少組織損傷、術(shù)后疼痛和感染風險來降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率[25-26]。選擇胸腔鏡外科手術(shù)時應注意腫瘤的大小,Girard等[27]認為VATS不適用于體積較大的腫瘤;Youssef等[28]認為VATS胸腺切除術(shù)適用于直徑<3 cm的腫瘤;Eren等[29]也發(fā)現(xiàn)適合VATS的腫瘤大小在2.5 cm左右。

2.2手術(shù)入路和范圍 經(jīng)典的胸腺瘤手術(shù)徑路是經(jīng)胸骨正中切開行全胸腺切除術(shù),目前常用的VATS手術(shù)入路可分為單側(cè)胸腔、雙側(cè)胸腔、劍突下三種,手術(shù)入路的選擇也影響患者術(shù)后恢復。胸骨正中切開等開放通路有良好的手術(shù)視野,但術(shù)后并發(fā)癥增加,如胸骨不穩(wěn)定、切口愈合困難、傷口感染等。右側(cè)胸腔入路的優(yōu)勢在于具有右側(cè)胸腔空間較大、不受心包的阻擋、視野清晰等優(yōu)點,但左膈神經(jīng)的可視化不足,尤其是對于一些肥胖癥患者。左側(cè)胸腔入路的優(yōu)勢在于具有可將主動脈窗和左膈神經(jīng)暴露在手術(shù)視野下的優(yōu)點,并且可以避開上腔靜脈,具有減小損傷血管的可能性[30]。左側(cè)入路的手術(shù)效果與右側(cè)入路相似,雙側(cè)入路的手術(shù)時間較單側(cè)入路長。近年來,劍突下入路由于其特殊的優(yōu)點,已經(jīng)被國內(nèi)大部分專家采納。盧強等[31-32]證實劍突下入路是一種創(chuàng)傷性較小的手術(shù),使用劍突肋緣下“三孔式”胸腺切除術(shù)應用于MG治療具有一定的安全性和有效性,手術(shù)時間和住院時間明顯縮短[33]。Masaoka Ⅲ期的胸腺瘤組織往往會侵及心包、肺組織和左無名靜脈。經(jīng)這種手術(shù)入路,在完成Ⅲ期胸腺瘤手術(shù)的同時,可有效減輕術(shù)后疼痛并獲得滿意的美容效果[34]。黃鑫等[35]應用劍突下“單孔”胸腔鏡手術(shù)治療胸腺瘤具有簡單易行、安全可靠的優(yōu)點。但選擇劍突下單孔入路存在前縱隔空間小的缺點,因此伍治強等[36]在術(shù)中制造人工氣胸,擴大胸骨后空間,其應用充氣式劍突下單孔胸腔鏡手術(shù)治療胸腺瘤患者取得了較好的療效。手術(shù)是否成功控制MG和影響胸腺瘤患者生存的最重要因素取決于胸腺組織是否完全清除。胸腺瘤伴MG的原因可能是腫瘤周圍胸腺組織增生和異位胸腺中微小胸腺瘤存在,若腫瘤周圍胸腺切除不徹底,則導致術(shù)后MG癥狀復發(fā);同時成年人的胸腺已經(jīng)喪失了免疫功能,因此切除胸腺在理論上不會對患者造成副損傷。無論是通過胸骨正中切開還是胸腔鏡手術(shù),研究者認為MG不完全是由胸腺瘤引起的,術(shù)后可出現(xiàn)新的MG[37],甚至可能導致術(shù)后肌無力危象。因此,無論是否存在MG,胸腺擴大切除術(shù)都應是胸腺瘤伴MG治療的標準手術(shù)方式[38]。而經(jīng)胸骨正中切開、雙側(cè)胸腔鏡、劍突下胸腔鏡這三種手術(shù)入路均可達到清掃切除胸腺及周圍脂肪的目的。目前,外科醫(yī)師多傾向于經(jīng)劍突入路進行手術(shù),此法微創(chuàng)美觀并且療效滿意。

3 胸腺瘤伴MG外科治療的預后

胸腺瘤伴MG的預后受多種因素影響,其中包括手術(shù)切除范圍、腫瘤分期以及術(shù)后輔助治療等。手術(shù)雖不能立即消除癥狀,但手術(shù)切除胸腺瘤仍是目前治療胸腺瘤伴MG的主要方法。隨著圍手術(shù)期處理及手術(shù)方法的改善,胸腺瘤伴MG手術(shù)治療的有效率有所提升[39]。反拗危象、膽堿能危象和肌無力危象等是MG常見的致死病因[40]。圍手術(shù)期中患者處于感染、妊娠或過度疲勞時,MG會有加重的現(xiàn)象,并且要避免使用一些加重MG危象的藥物,比如乙醚、奎寧、四環(huán)素等。在術(shù)前要對患者進行正確的評估、選擇合適的手術(shù)時機,術(shù)中慎用麻醉相關(guān)藥物,術(shù)后采取胸外科常規(guī)護理、慎重拔氣管插管、預防感染等。MG胸腺切除術(shù)患者的圍手術(shù)期護理應側(cè)重于優(yōu)化其神經(jīng)肌肉功能,識別術(shù)后機械通氣相關(guān)因素,避免肌無力或膽堿能危象的相關(guān)觸發(fā)因素[41]。對于晚期胸腺瘤伴MG患者來說,由于腫瘤多侵犯重要器官組織結(jié)構(gòu),手術(shù)選擇仍多以胸骨正中切開和開胸術(shù)為主,因此還需要關(guān)注肺功能[42]:一方面胸骨正中切開和開胸術(shù)會導致肺功能明顯下降,并且手術(shù)入路侵入性越大,肺功能和藥物需求對術(shù)后病程影響越大;另一方面MG導致肺功能受損,與膈肌和胸肌無力有關(guān)。因此部分患者在術(shù)后容易發(fā)生肺部并發(fā)癥,疼痛是最主要的病因。有研究者發(fā)現(xiàn)了一些因素可以預測術(shù)后肌無力危象。Leuzzi等[43]基于Osserman分期、肌無力癥狀持續(xù)時間、體重指數(shù)以及肺切除,開展了術(shù)后肌無力危象的預測評分。Choi等[44]通過文獻回顧發(fā)現(xiàn)對于術(shù)前肺功能降低的患者,胸腺切除術(shù)在發(fā)病前2年內(nèi)可能不能預防術(shù)后胸腺切除術(shù)后的肌無力危象的發(fā)生,而且術(shù)前實測肺活量(measured forced vital capacity,mFVC)/預測肺活量(predicted forced vital capacity,pFVC)與術(shù)后呼吸衰竭的發(fā)生密切相關(guān)。因此在決定進行胸骨正中切開和開胸術(shù)之前,測量肺功能對MG癥狀穩(wěn)定可能很重要。胸腺切除術(shù)對胸腺瘤相關(guān)的MG有效,但一些患者在手術(shù)后癥狀未改善甚至惡化[45]。雖然早已確立胸腺瘤與MG之間的聯(lián)系,但胸腺瘤伴MG的病因尚不清楚,研究發(fā)現(xiàn)遺傳因素可能促進胸腺瘤伴MG的發(fā)生,而且免疫調(diào)節(jié)功能障礙可能介導胸腺瘤相關(guān)MG[46]。Lee等[47]用RNA測序(ribonucleic acid sequencing,RNA-seq)研究了140個與胸腺瘤伴MG相關(guān)的差異表達基因,并對來自胸腺瘤患者的獨立隊列樣本使用實時熒光定量法聚合酶鏈式反應(polymerase chain reaction,PCR)進行驗證,發(fā)現(xiàn)缺氧誘導因子3α亞基(hypoxia-inducible factor 3 alpha,HIF3A)、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白1(insulin-like growth factor-binding protein 1,IGFBP1)、Krüppel樣因子15(Krüppel-like factor 15,KLF15)和丙酮酸脫氫酶激酶4(pyruvate dehydrogenase kinase 4,PDK4)在胸腺瘤伴MG和不伴MG中存在差異表達,表明這些基因在胸腺瘤伴MG發(fā)生、發(fā)展中可能發(fā)揮重要作用。

4 小結(jié)

手術(shù)切除是治療胸腺瘤伴MG患者的最主要方法,經(jīng)劍突下手術(shù)入路是目前主流的選擇,但是由于病情的不同,對于特殊部位以及Masaoka分期為Ⅲ期以上的患者,往往需要選擇單/雙側(cè)胸腔鏡或者經(jīng)胸骨正中切開入路等手術(shù)方式,因此需要準確診斷和分期,以選擇最合適的治療方案。胸腺瘤伴MG患者的病情都存在差異,因此需要根據(jù)患者特征選取最佳的手術(shù)方案和輔助治療,保障手術(shù)安全的同時提高療效。從神經(jīng)學和腫瘤學的角度來看,早期胸腺瘤微創(chuàng)手術(shù)可能是最佳的選擇[48],未來仍需進一步研究如何提高手術(shù)成功率,減少手術(shù)并發(fā)癥,以延長胸腺瘤伴MG患者的生存期。