沈 誠, 陶紹霖, 譚群友

重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)是一種常見的器官特異性自身免疫性疾病,由抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補(bǔ)體參與,導(dǎo)致神經(jīng)肌肉連接部位傳導(dǎo)障礙,以骨骼肌肌力下降為表現(xiàn)。影響一部分肌群而非全部,主要累及眼球和近端肢體肌肉,嚴(yán)重情況下累及呼吸肌,危及生命[1]。MG全球患病率約為12.4/100 000,每年發(fā)病率4/1 000 000～12/1 000 000。早發(fā)MG的男女比例1∶3,多見于40歲以下女性。MG的發(fā)病機(jī)制尚不明確,目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為胸腺是MG產(chǎn)生致病抗體的器官,在誘導(dǎo)和維持MG的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用[2]。臨床發(fā)現(xiàn)10%～15%的MG患者存在胸腺瘤,70%的MG患者有增生性胸腺改變。40%的胸腺瘤患者有肌無力癥狀。MG主要治療方式包括膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素治療、免疫調(diào)節(jié)、單克隆抗體和胸腺擴(kuò)大切除術(shù)。2016年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的MG隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示,與單純藥物治療組相比,接受胸腺擴(kuò)大切除術(shù)的患者癥狀顯著改善,免疫抑制藥物使用劑量和病情惡化程度明顯下降[3]。胸腺擴(kuò)大切除術(shù)療效在MG治療中的作用得到廣泛認(rèn)可。但仍有大約20%患者術(shù)后癥狀緩解不明顯,這可能與異位胸腺的存在相關(guān),通過手術(shù)完全清除胸腺組織理論上是達(dá)不到的,因?yàn)榧词故菙U(kuò)大切除也是相對(duì)的。另外一種可能性為,對(duì)于某些MG亞型,胸腺的致病因素不一定占主導(dǎo)地位,這也導(dǎo)致胸腺擴(kuò)大切除術(shù)在MG治療中仍存在爭(zhēng)議,包括獲益人群的界定、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇及術(shù)后療效評(píng)估指標(biāo)的選擇等。

1 MG分型

MG臨床分型有利于對(duì)肌無力嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估,從而指導(dǎo)治療方案的選擇,對(duì)于治療的效果也有一定判斷。在MG外科治療方面,其分型系統(tǒng)在手術(shù)指征的判斷、手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇及術(shù)后危象預(yù)測(cè)等有指導(dǎo)意義。傳統(tǒng)分型根據(jù)臨床癥狀的分布范圍,疾病的嚴(yán)重程度及發(fā)病速度分類,有改良Osserman分型及美國重癥肌無力基金會(huì)(Myasthenia Gravis Foundation of America,MGFA)分型等。上述分型在臨床上標(biāo)準(zhǔn)較為統(tǒng)一,易于操作和判斷,不需要實(shí)驗(yàn)室檢測(cè),適合各級(jí)醫(yī)院醫(yī)師使用,易于推廣。但其只考慮受累肌群、病程進(jìn)展等因素,而沒有參考疾病的血清抗體種類、遺傳因素及可能的治療靶點(diǎn)等,對(duì)于治療的選擇性意義不大。因此,依據(jù)發(fā)病年齡、自身抗體、臨床特征、胸腺情況等提出了基于免疫病理學(xué)特點(diǎn)的多維度MG現(xiàn)代臨床分型,可依據(jù)不同抗體類型預(yù)測(cè)疾病的嚴(yán)重程度,協(xié)助選擇精準(zhǔn)合理的治療方案[4]。MG不僅與乙酰膽堿受體抗體(acetylcholine receptor antibody,AchR-Ab)有關(guān),同時(shí)與肌肉特異性酪氨酸激酶抗體(muscle-specific kinase autoantibody,MuSK-Ab)、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4抗體(low density lipoprotein receptor-related protein 4 antibody,LRP4-Ab)以及抗橫紋肌抗體(如Titin、RyR)等相關(guān)。AchR-Ab、MuSK-Ab和LRP4-Ab是已經(jīng)確定的具有敏感性和特異性的標(biāo)志物,具有診斷價(jià)值。這些抗體參與MG分組,不同抗體分組的MG在臨床表現(xiàn)、治療方案選擇及預(yù)后有相當(dāng)大的差異[5-6]。另外,根據(jù)MG患者發(fā)病年齡,以50歲為界,分為早發(fā)型和晚發(fā)型。近年來,河南省人民醫(yī)院張清勇教授和鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院黃壯士教授分別提出了自己的MG外科臨床分型[7-8],以期更好地指導(dǎo)MG外科治療,但仍需要前瞻的大樣本臨床對(duì)照研究來驗(yàn)證與完善。

2 MG的手術(shù)治療

2.1術(shù)前準(zhǔn)備 MG患者在手術(shù)前做好充分的術(shù)前準(zhǔn)備,可以大大增加手術(shù)的安全系數(shù)。術(shù)前應(yīng)對(duì)全身各系統(tǒng)進(jìn)行詳細(xì)檢查,綜合判斷病情和手術(shù)效果,同時(shí)積極治療呼吸道感染,調(diào)整抗膽堿酯酶及糖皮質(zhì)激素藥物的用量可縮短術(shù)后波動(dòng)期,使病情提前達(dá)到穩(wěn)定,減少并發(fā)癥,降低病死率。

2.1.1 術(shù)前檢查 (1)術(shù)前常規(guī)檢查:血、尿、便常規(guī),肝腎功能,電解質(zhì)等。(2)免疫學(xué)相關(guān)檢查:包括MG相關(guān)致病性AchR-Ab和MuSK-Ab,以及MG疾病嚴(yán)重程度相關(guān)LRP4-Ab、RyR-Ab和Titin-Ab,其中AchR-Ab是目前臨床最常用和便于開展的檢測(cè)指標(biāo)。(3)神經(jīng)電生理檢查:包括低頻重復(fù)電刺激(repetitive nerve stimulation,RNS)和單纖維肌電圖(single fiber electromyography,SFEMG)。服用膽堿酯酶抑制劑的患者RNS檢查需停藥12 h后進(jìn)行,但需充分考慮病情。SFEMG并非常規(guī)檢測(cè)手段,但敏感性高,不受膽堿酯酶抑制劑影響,主要用于眼肌型MG,或臨床懷疑MG但RNS未見異常的患者。(4)影像學(xué)檢查:MG患者術(shù)前應(yīng)完善影像學(xué)檢查,最好是增強(qiáng)CT或MRI,評(píng)估是否合并胸腺瘤、胸腺增生等胸腺異常情況,明確胸腺瘤與鄰近血管、器官的關(guān)系。(5)藥理試驗(yàn):包括甲基硫酸新斯的明試驗(yàn)、騰喜龍?jiān)囼?yàn)。(6)甲狀腺功能及心肺功能的測(cè)定。

2.1.2 術(shù)前治療性藥物劑量調(diào)整 (1)溴吡斯的明是最常用的膽堿酯酶抑制劑,是所有類型MG的一線用藥。溴吡斯的明劑量應(yīng)個(gè)體化以能維持日常生活的藥物劑量為最佳。一般成年人服用溴吡斯的明的首次劑量為60 mg(兒童根據(jù)具體年齡使用)口服,3～4次/d,全天最大劑量不超過480 mg,術(shù)前建議繼續(xù)原劑量方案[9]。(2)常規(guī)膽堿酯酶抑制劑單藥效果欠佳或者肌無力危象時(shí),可聯(lián)合口服糖皮質(zhì)激素或者激素沖擊治療,術(shù)前最好調(diào)整糖皮質(zhì)激素至最低有效劑量,或者完全停藥[10-11]。(3)靜脈注射丙種球蛋白及血漿置換。MG病情急性進(jìn)展或者癥狀嚴(yán)重的患者,術(shù)前可考慮丙種球蛋白沖擊治療或者血漿置換降低患者血漿AchR-Ab濃度,改善癥狀[12]。

2.1.3 術(shù)前常規(guī)呼吸道準(zhǔn)備 (1)進(jìn)行呼吸肌訓(xùn)練;(2)給予解痙、化痰等藥物治療;(3)指導(dǎo)患者練習(xí)有效咳嗽、深呼吸以及平臥位咳嗽、咳痰。有延遲拔管風(fēng)險(xiǎn)患者,應(yīng)術(shù)前留置胃管,以便術(shù)后氣管插管時(shí)給藥[13]。

2.2手術(shù)方法種類 胸腺擴(kuò)大切除術(shù)包括經(jīng)頸部、胸骨、劍突下及胸部入路,而手術(shù)方法分為傳統(tǒng)全胸骨或者部分胸骨正中劈開、開胸、胸腔鏡及機(jī)器人手術(shù)等。MGFA對(duì)MG手術(shù)方法概括為4大類,共7種,便于臨床推廣應(yīng)用和開展研究。頸部切口胸腺擴(kuò)大切除術(shù)存在前縱隔兩側(cè)、心膈角的顯露欠佳,清掃胸腺周圍脂肪組織不足等缺點(diǎn),易殘留縱隔內(nèi)胸腺組織,手術(shù)效果不佳,故目前此種手術(shù)方式已基本被放棄使用?，F(xiàn)臨床主要采用全胸骨或部分胸骨正中劈開的開放手術(shù)和劍突下或胸部入路的微創(chuàng)手術(shù)。微創(chuàng)手術(shù)與開放手術(shù)相比,具有疼痛減輕、手術(shù)切口瘢痕小、術(shù)后恢復(fù)快、下床活動(dòng)早及住院時(shí)間縮短等優(yōu)點(diǎn)[14]。

2.2.1 經(jīng)胸骨劈開胸腺擴(kuò)大切除術(shù) 經(jīng)胸骨正中劈開的胸腺擴(kuò)大范圍切除術(shù),完整地切除胸腺,清除前縱隔所有脂肪組織,清除胸腺和脂肪組織85%～95%。該類術(shù)式手術(shù)野顯露好、操作方便,但創(chuàng)傷大、切口長(zhǎng),破壞了胸廓及胸骨的完整性,術(shù)后恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng),且可能損傷喉返神經(jīng)或膈神經(jīng),目前僅在MG合并侵襲性胸腺瘤,預(yù)計(jì)需要血管重建手術(shù)時(shí)作為首選方案[15]。

2.2.2 經(jīng)胸腔鏡(機(jī)器人)胸腺擴(kuò)大切除術(shù) 胸腔鏡下胸腺擴(kuò)大切除術(shù)已開展20余年,目前尚沒有明確適應(yīng)證。有學(xué)者認(rèn)為胸腺瘤Masaoka分期是選擇微創(chuàng)還是開放手術(shù)的參考標(biāo)準(zhǔn)。但隨著手術(shù)醫(yī)師腔鏡經(jīng)驗(yàn)積累、技術(shù)成熟以及機(jī)器人技術(shù)的迅猛發(fā)展,原來認(rèn)為需要開放手術(shù)的侵襲性胸腺瘤也可逐步列入微創(chuàng)手術(shù)的范圍。胸腔鏡和機(jī)器人等微創(chuàng)手術(shù)能做到在胸腺擴(kuò)大切除術(shù)的基礎(chǔ)上,保持胸廓完整性、減少手術(shù)創(chuàng)傷。目前微創(chuàng)胸腺擴(kuò)大切除術(shù)已成為治療MG的常規(guī)術(shù)式,但學(xué)習(xí)曲線較長(zhǎng),需要主刀醫(yī)師有一定腔鏡手術(shù)經(jīng)驗(yàn),特別是對(duì)于術(shù)中出血的處理。以分離腫瘤誤損傷無名靜脈導(dǎo)致出血最為常見,需要主刀醫(yī)師保持冷靜,壓迫或者電凝止血效果不佳時(shí),立即中轉(zhuǎn)開胸縫合止血,因此微創(chuàng)胸腺擴(kuò)大切除手術(shù)最好常規(guī)準(zhǔn)備電鋸或胸骨劈開刀應(yīng)急。微創(chuàng)胸腺擴(kuò)大切除術(shù)需要掌握嚴(yán)格的手術(shù)指征,除應(yīng)符合MG手術(shù)治療原則以外,還有以下情況需要考慮:(1)對(duì)于MG合并胸腺腫瘤患者,盡量選擇術(shù)前影像學(xué)檢查提示為非侵襲性胸腺瘤;而對(duì)于侵襲性胸腺瘤,要在腫瘤大小與血管壓迫程度之間找到平衡點(diǎn),做好應(yīng)急中轉(zhuǎn)開胸或者胸骨劈開的準(zhǔn)備[16]。(2)既往有肺結(jié)核、胸膜炎或者胸腔手術(shù)史,術(shù)前影像學(xué)檢查提示胸膜增厚、粘連、過度肥胖、胸廓畸形的患者,經(jīng)胸腔入路時(shí)需慎重選擇。(3)合并嚴(yán)重心肺功能障礙,不能耐受單肺通氣麻醉者,優(yōu)先選擇劍突下入路。微創(chuàng)胸腺擴(kuò)大切除術(shù)手術(shù)入路選擇多樣,包含經(jīng)單側(cè)胸腔入路、雙側(cè)胸腔入路、頸胸雙入路、劍突下入路等,不同手術(shù)入路各有優(yōu)缺點(diǎn)和相對(duì)適應(yīng)證,臨床醫(yī)師需要根據(jù)患者肺部疾病史、心肺功能、胸腺及腫瘤部位和術(shù)者習(xí)慣等綜合情況慎重選擇入路。常見入路選擇及優(yōu)缺點(diǎn):(1)經(jīng)右側(cè)胸腔入路:右側(cè)胸腔與左側(cè)相比空間較大,可避開主動(dòng)脈弓和心包的阻擋,視野更清晰。顯露右側(cè)膈神經(jīng)、上腔靜脈后,能夠順著上腔靜脈走行分離出左無名靜脈,確保了手術(shù)安全性。若MG合并胸腺瘤,且腫瘤主體偏向右側(cè),首選該入路。缺點(diǎn)是左側(cè)膈神經(jīng)暴露不佳,對(duì)左側(cè)心膈角脂肪組織和左側(cè)縱隔淋巴結(jié)清掃困難。(2)經(jīng)左側(cè)胸腔入路:若MG合并胸腺瘤且腫瘤位置偏向左側(cè)者或者右側(cè)胸腔有致密粘連,首選該入路。可根據(jù)左側(cè)胸廓內(nèi)靜脈走行辨別左無名靜脈位置,利于清掃左側(cè)心膈角及主動(dòng)脈窗脂肪組織。缺點(diǎn)是清掃右側(cè)心膈角脂肪、左無名靜脈與上腔靜脈交匯處脂肪組織相對(duì)困難。(3)經(jīng)雙側(cè)胸腔入路:可彌補(bǔ)單側(cè)胸腔入路時(shí)對(duì)側(cè)脂肪清掃困難的不足。對(duì)于明顯肥胖、前縱隔脂肪大量堆積特別是雙側(cè)心膈角脂肪組織豐富者,能更好地保證雙側(cè)縱隔脂肪清掃徹底。缺點(diǎn)是雙側(cè)胸腔切口較多,中途需換體位,手術(shù)時(shí)間稍長(zhǎng)。(4)經(jīng)頸胸雙入路:在原有單側(cè)胸腔入路基礎(chǔ)上,再聯(lián)合頸部切口清掃甲狀腺下極周圍脂肪和淋巴結(jié),理論上達(dá)到了縱隔脂肪組織的最大清掃范圍。但目前缺少臨床前瞻性對(duì)照研究證明更徹底切除胸腺脂肪組織能明顯提高M(jìn)G癥狀緩解率。缺點(diǎn)是手術(shù)時(shí)間長(zhǎng),往往需要兩組外科醫(yī)師同時(shí)進(jìn)行,且頸部切口影響美觀。(5)經(jīng)劍突下入路:此入路能夠清晰識(shí)別雙側(cè)膈神經(jīng)與雙側(cè)胸腺上極,避免了經(jīng)胸入路可能造成的肋間神經(jīng)損傷,疼痛感最小,并且在遇到緊急情況時(shí)不需要改變體位和重新消毒鋪單,快速中轉(zhuǎn)為胸骨正中劈開。原則上適合所有MG患者,特別是既往有胸部疾病或者手術(shù)史,存在胸膜腔粘連,需要徹底清掃雙側(cè)縱隔脂肪者。有文獻(xiàn)報(bào)道,經(jīng)劍突下入路三孔法胸腔鏡胸腺擴(kuò)大切除術(shù)對(duì)于部分胸腺瘤組織侵犯心包、肺組織及左無名靜脈的MasaokaⅢ期胸腺瘤同樣可以完整切除腫瘤,徹底清掃脂肪組織,達(dá)到最大化切除效果[17]。缺點(diǎn):胸廓長(zhǎng)徑過長(zhǎng)患者,常規(guī)器械無法到達(dá)胸腺上極。操作過程中器械可能壓迫心臟,易對(duì)心臟功能耐受能力較差者產(chǎn)生較大影響。目前新興的機(jī)器人輔助手術(shù)是微創(chuàng)技術(shù)發(fā)展的一大亮點(diǎn),與胸腔鏡手術(shù)相比,放大的視覺系統(tǒng)能讓外科醫(yī)師在患者體內(nèi)看到3D高清圖像,內(nèi)置震顫過濾器能減輕人手的抖動(dòng)造成的影響,機(jī)械手腕彎曲和旋轉(zhuǎn)的角度大于人手,保證了術(shù)中操作高度靈活性。特別是在胸骨后區(qū)狹窄的解剖空間,機(jī)器人技術(shù)更具優(yōu)勢(shì)。但機(jī)器人手術(shù)仍存在不足:缺乏觸覺壓力反饋,只能由視覺替代觸覺;其特殊手術(shù)器械和耗材費(fèi)用昂貴[18]。

2.3術(shù)后管理 術(shù)后肌無力危象(myasthenic crisis after thymectomy,MCAT)是一種危及生命的情況,發(fā)病機(jī)制尚不明確,誘發(fā)MCAT的危險(xiǎn)因素較多。其特征是MG癥狀的急性加重,伴有嚴(yán)重的肌肉無力,手術(shù)后需要再次氣管插管或延遲拔管。因此,對(duì)高?；颊叩蔫b別尤其重要,高?；颊咝g(shù)后應(yīng)入住重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit,ICU)和延遲拔管時(shí)間。推遲拔管時(shí)間根據(jù)癥狀情況而定,一般在2周以內(nèi)[19]。及時(shí)積極加強(qiáng)MG內(nèi)科治療,尋找加重病情的誘因,若存在感染應(yīng)該合理、準(zhǔn)確應(yīng)用敏感抗生素治療,維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài),加強(qiáng)營養(yǎng)支持,做好心理疏導(dǎo)等。病情改善逐漸調(diào)整膽堿酯酶藥物劑量,必要時(shí)輔助激素沖擊、丙種球蛋白或者血漿置換,維持呼吸、循環(huán)穩(wěn)定,爭(zhēng)取早日脫機(jī)并減少并發(fā)癥,避免反復(fù)插管加重?fù)p傷[20]。

2.4術(shù)后隨訪及療效評(píng)估 多學(xué)科診療(multi-disciplinary team,MDT)是確保MG患者獲得最佳臨床管理和實(shí)現(xiàn)完全切除的基礎(chǔ)。因此,MG患者胸腺擴(kuò)大切除術(shù)后應(yīng)在MDT團(tuán)隊(duì)的指導(dǎo)下進(jìn)行后續(xù)治療及隨訪,特別是有嚴(yán)重全身癥狀的MG患者和Ⅲ～Ⅳ期胸腺瘤患者。MG術(shù)后效果評(píng)價(jià)和隨訪推薦使用MGFA的MG量化評(píng)分表(quantified myasthenia gravis,QMG)。該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于MG治療后狀況分類及并發(fā)癥記錄標(biāo)準(zhǔn),定義詳細(xì),可操作性強(qiáng),使用規(guī)范統(tǒng)一的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),有助于提高病歷質(zhì)量,便于開展研究,提高M(jìn)G的診治水平[21]。對(duì)于MG患者術(shù)后的藥物調(diào)整,應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)內(nèi)科或胸外科醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行,避免患者隨意改變藥物劑量或停藥。

3 胸腺擴(kuò)大切除術(shù)治療MG的爭(zhēng)議

3.1不同亞組手術(shù)指征的選擇爭(zhēng)議 如何確定哪些MG患者適合胸腺擴(kuò)大切除手術(shù)仍然是治療的一大難題。某些MG亞型的手術(shù)指征仍存在爭(zhēng)議,缺乏多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究支撐。目前達(dá)成共識(shí)的明確手術(shù)指征包括成人MG合并胸腺瘤、胸腺增生或者AchR-Ab陽性的患者,青少年全身型MG伴AchR-Ab陽性患者。對(duì)于MuSK-Ab、LRP4-Ab、Titin-Ab、RyRb-Ab陽性或所有抗體陰性的非胸腺瘤MG患者,尚未確定胸腺擴(kuò)大切除是否一定能改善患者肌無力癥狀,不推薦一線手術(shù)治療。只有在藥物控制不佳或不耐受時(shí),與患者充分溝通手術(shù)利弊后方可考慮手術(shù)[22]。關(guān)于MG手術(shù)療效的隨機(jī)對(duì)照研究較少,有關(guān)薈萃分析也因病例數(shù)量有限而可信度不足。MG隨機(jī)對(duì)照研究納入研究患者均為AchR-Ab陽性,沒有研究其他抗體亞組手術(shù)獲益情況。這些內(nèi)科治療效果欠佳的MuSK-Ab、LRP4-Ab、Titin-Ab、RyRb-Ab陽性或所有抗體陰性的非胸腺瘤MG亞組患者,接受手術(shù)治療后癥狀緩解程度、緩解率如何及藥物調(diào)整情況尚未見報(bào)道,這些患者是否從手術(shù)中獲益并不明確。對(duì)于單純眼肌型和胸腺萎縮型MG的手術(shù)指征及療效,目前亦存在不少爭(zhēng)議。因此,如果精準(zhǔn)區(qū)分對(duì)胸腺擴(kuò)大切除術(shù)是否有效的亞組,將會(huì)使手術(shù)更好地服務(wù)于受益人群。

3.2手術(shù)方式的選擇爭(zhēng)議 經(jīng)胸骨入路的開放式胸腺擴(kuò)大切除手術(shù)是MG外科治療的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。在MGTX研究中,收集的手術(shù)患者均采取此類術(shù)式。這種開放式胸腺擴(kuò)大切除手術(shù)入路單一,均為胸骨正中劈開切口,因此手術(shù)切除范圍易統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)且相對(duì)徹底。然而,目前微創(chuàng)手術(shù)應(yīng)用更為廣泛,理論上認(rèn)為對(duì)于胸腺及周圍脂肪的清掃,微創(chuàng)手術(shù)也能達(dá)到與開放手術(shù)一樣的效果,但仍缺乏兩種術(shù)式前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果。微創(chuàng)手術(shù)涉及多種入路,文獻(xiàn)報(bào)道各種入路均安全有效,但不可否認(rèn)由于解剖學(xué)原因會(huì)導(dǎo)致切除范圍存在差異,這些差異是否會(huì)影響患者術(shù)后的完全緩解率、中位緩解時(shí)間也缺乏大樣本研究。以上問題都有待進(jìn)一步證實(shí)。

3.3新型免疫抑制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療與手術(shù)的選擇爭(zhēng)議 從隨訪結(jié)果分析,大部分MG手術(shù)后患者癥狀能夠在一定程度上緩解,但治愈的很少,這是因?yàn)镸G本身屬于一種全身性自身免疫性疾病。胸腺擴(kuò)大切除術(shù)即使范圍再徹底,也只是消除了局部因素,要想治愈MG還要在免疫系統(tǒng)本身尋找突破口。在原來糖皮質(zhì)激素及常規(guī)免疫抑制劑治療基礎(chǔ)上,目前臨床上已開始了MG治療的靶向生物治療,包括靶向補(bǔ)體的依庫珠單抗以及靶向B細(xì)胞的利妥昔單抗[23]。此外,一些靶向免疫系統(tǒng)不同組分的生物制劑仍在臨床前研究,如靶向B細(xì)胞激活因子的貝利尤單抗(belimumab)[24]。在一些難治性MG患者中,靶向生物制劑取得了滿意效果。但這些靶向藥物能否作為MG治療的一線藥物尚無明確定論。因此,非胸腺瘤MG是否一定需要手術(shù)治療有待將來進(jìn)一步考證。

3.4肌無力危象藥物治療無法緩解與考慮手術(shù)的爭(zhēng)議 MGFA指南推薦非胸腺瘤MG患者應(yīng)在病情穩(wěn)定狀態(tài)下進(jìn)行手術(shù)治療,但部分MG患者術(shù)前出現(xiàn)肌無力危象,經(jīng)各種內(nèi)科治療均無好轉(zhuǎn),此時(shí)行胸腺擴(kuò)大切除手術(shù)是否可以緩解病情尚無定論。董漢宣等[25]報(bào)道伴胸腺瘤的MG患者在危象期手術(shù)獲得成功。Onuki等[26]報(bào)道了1例伴發(fā)胸腺瘤的MG患者肌無力危象期間手術(shù)后獲益,并提到術(shù)前糖皮質(zhì)激素治療減少腫瘤大小和術(shù)前機(jī)械通氣以避免呼吸衰竭發(fā)生。蔣耀光等[27]認(rèn)為部分危象期患者經(jīng)內(nèi)科治療危象緩解不佳時(shí)也可行危象期手術(shù)。這些研究均表明危象期外科治療不是絕對(duì)手術(shù)禁忌。盡管沒有大樣本病例的報(bào)道,但是否可以對(duì)于術(shù)前已確診為B2～B3型胸腺瘤、病程進(jìn)展快的患者,術(shù)前出現(xiàn)肌無力危象時(shí)先進(jìn)行糖皮質(zhì)激素、靜注丙種球蛋白及血漿置換等治療,若治療后評(píng)估患者無明顯緩解,得到患者及家屬充分理解后考慮在危象期行手術(shù)治療。

3.5術(shù)后評(píng)估療效指標(biāo)的選擇爭(zhēng)議 是否能通過實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的測(cè)定來預(yù)測(cè)MG患者術(shù)后緩解程度,目前仍處于探索階段。患者的年齡、術(shù)前病程、疾病的嚴(yán)重程度、免疫抑制劑(包括糖皮質(zhì)激素)的用量、手術(shù)時(shí)機(jī)、手術(shù)方式等都會(huì)影響治療效果。臨床廣泛認(rèn)為AchR-Ab在MG的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)70%～90%的全身型MG患者和30%～70%的眼肌型MG患者血清中可以檢測(cè)到AchR-Ab。但有文獻(xiàn)報(bào)道血清AchR-Ab濃度與MG癥狀的嚴(yán)重程度并無明顯相關(guān)性,這有待進(jìn)一步研究證實(shí)[28]。AchR-Ab濃度在胸腺擴(kuò)大切除術(shù)后呈現(xiàn)波動(dòng),早期胸腺內(nèi)B細(xì)胞被徹底切除,AchR-Ab濃度明顯下降,約1周后周圍血B細(xì)胞合成AchR-Ab代償增加,血AchR-Ab濃度有上升趨勢(shì);后期T淋巴細(xì)胞參與自身免疫,血AchR-Ab濃度逐漸下降。最終穩(wěn)定的AchR-Ab濃度可能與MG患者術(shù)后療效存在關(guān)聯(lián)。胸腺與T細(xì)胞成熟和分化同樣相關(guān)。研究顯示,在MG患者中存在T淋巴細(xì)胞亞群的比例失衡,包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量的減少和功能的缺失,輔助性T細(xì)胞17(T helper cell 17,Th-17)的比例增高[29]。在MG患者中,胸腺擴(kuò)大切除術(shù)后循環(huán)中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞變化可評(píng)估患者的免疫狀態(tài)。因此,檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群也可能找到與MG患者術(shù)后療效相關(guān)性。micro RNAs(miRNAs)是一種短鏈內(nèi)源性非編碼RNA分子,介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄后基因沉默,在多種自身免疫性疾病中失調(diào)。研究發(fā)現(xiàn),MG患者在胸腺擴(kuò)大切除術(shù)后發(fā)現(xiàn)特定miRNAs譜改變,例如miR-150-5p明顯降低。它可能作為預(yù)測(cè)MG患者術(shù)后效果的潛在生物學(xué)指標(biāo)[30]。

4 結(jié)語

總之,胸腺擴(kuò)大切除術(shù)是治療MG最重要的方法之一。在保證圍手術(shù)期安全的前提下,有條件的單位盡可能開展微創(chuàng)入路手術(shù),徹底切除胸腺組織(腫瘤)和周圍脂肪組織。當(dāng)然,目前在手術(shù)獲益人群的篩選、手術(shù)時(shí)機(jī)和手術(shù)方式的選擇及術(shù)后評(píng)估指標(biāo)的選擇等方面仍存在爭(zhēng)議,需要未來大樣本病例積累、隨訪觀察及相關(guān)研究。