劉寶東

重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)是一種由乙酰膽堿受體抗體(acetylcholine receptor antibody,AchR-Ab)介導,細胞免疫依賴,補體參與,累及神經肌肉接頭突觸后膜,引起神經肌肉接頭傳遞障礙,出現(xiàn)骨骼肌收縮無力的獲得性自身免疫性疾病。已知80%以上的MG患者表現(xiàn)為胸腺增生或胸腺瘤,其中15%～30%為胸腺瘤[1-2]?；贛G與胸腺異常的密切關系,Blalock等[3]于1936年5月26日為1例21歲MG女性患者正中開胸切除了胸腺囊腫,1944年又對沒有胸腺瘤的MG患者行胸腺擴大切除術,MG癥狀明顯緩解。從此,胸腺擴大切除術成為治療MG較為有效的方法。Cataneo等[4]2018年的Meta分析中,17項回顧性研究提示手術組緩解率是藥物治療組的2.34倍,4項回顧性配對研究提示手術組緩解率是藥物治療組的4倍。2005年Newsom-Davis等[5-6]組織了多中心前瞻性研究,比較手術和單純用藥(強的松)治療非胸腺瘤MG的遠期療效,證明非胸腺瘤MG患者胸腺切除術后3年癥狀改善。由此,胸腺切除術已成為治療MG的首選方案。近年來,關于MG的診斷和治療取得了一定的進步,比如血清抗體、微創(chuàng)外科手術等,目前盡管得到歐洲指南(2014)、英國指南(2015)、中國指南(2015)、國際指南(2016)、德國指南(2016)和日本指南(2018)等的推薦[1,7-11],但是在胸腺切除術相關的適應證、手術時機、手術方式、術后處理等方面還存在爭議,因此有必要達成共識。鑒此,由中國重癥肌無力聯(lián)盟柳陽春教授和劉寶東教授動議,譚群友、劉寶東等教授執(zhí)筆,經過2年多的文獻復習和準備,完成了初稿,并通過組織相關專家反復線上討論、線下函審等方式,達成并發(fā)表了《重癥肌無力外科治療中國臨床專家共識》[12]。據此,本文對MG的臨床分型、手術基礎、術前準備、手術適應證、手術方式和療效評價等方面進行了解讀。

1 臨床分型

目前臨床常用的MG分型有改良Osserman和Genkins分型、美國重癥肌無力基金會(Myasthenia Gravis Foundation of America,MGFA)分型和MGFA的MG量化評分(Quantitative Myasthenia Gravis,QMG)[13]。前兩者的分型側重肌群受累范圍程度,簡單直觀,易操作,但是缺少血清抗體和胸腺影像改變的評估;后者對肌群受累程度進行評價,過程繁瑣,準確性也存在一定問題。因此有必要制定一個包括癥狀(symptom)分型、影像(imaging)分型和抗體(antibody)分型的一攬子外科分型系統(tǒng)(SIA分型系統(tǒng)),指導外科臨床工作,比如手術風險評估等。其中癥狀分型需要結合部位[如肌群(動態(tài)的眼肌/四肢肌/咽喉肌/呼吸肌變化)]、程度(輕/中/重評分量表)和時間[如急性(6個月內)/遲發(fā)(2年以上)]等;影像分型將胸腺分為正常/萎縮、增生、腫瘤/囊腫等;抗體分型包括AchR-Ab陽性、抗橫紋肌抗體[包括肌肉特異性酪氨酸激酶抗體(muscle-specific tyrosine kinase antibody,MuSK-Ab)]陽性、蘭尼堿受體抗體(ryanodine receptor antibody,RyR-Ab)和肌聯(lián)蛋白抗體(Titin antibody,Titin-Ab)陽性,低密度脂蛋白受體相關蛋白4抗體(anti-lipoprotein receptor-related protein 4 antibody,LRP4-Ab)陽性和抗體陰性等。

2 手術基礎

2.1解剖學基礎 (1)正常胸腺:胸腺位于頸根部和前上縱隔,大小、形態(tài)和分布差異較大,一般為左右兩葉。在新生兒及幼兒時期較大,為10～15 g,性成熟期達到最大為25～40 g,以后則開始萎縮。(2)胸腺分布:由于胸腺復雜的遷移方式導致了異位胸腺的廣泛分布。正常部位的胸腺和異位胸腺組織可廣泛分布于前縱隔、后縱隔、頸部甚至腹部,尤其是頸根部和前上縱隔。故理論上講,完全清除異位胸腺組織是外科技術難以達到的,所謂胸腺擴大切除都是相對的。這也可以部分解釋為什么手術后仍有約20%的患者病情未能緩解,以及各種術式療效無明顯差異[14-16]。

2.2免疫學基礎 (1)免疫器官:手術可能去除了啟動自身免疫的胸腺肌樣細胞表面的乙酰膽堿受體抗原(acetylcholine receptor antigen,AchR-Ag),去除了胸腺生發(fā)中心AchR-Ag致敏的T細胞和分泌AchR-Ab的B細胞,切除了胸腺素的來源及可能異位脂肪組織的胸腺。(2)動態(tài)變化:早期胸腺分泌AchR-Ab的B細胞被切除,血AchR-Ab滴度下降,臨床癥狀明顯好轉。中期由于血AchR-Ab滴度下降,通過反饋,約1周時間,周圍血B細胞合成AchR-Ab增加,而癥狀加重。后期定位于二級淋巴器官內(如肝、脾、淋巴結等)的T淋巴細胞可長時間進行自身免疫反應,只有當這些細胞衰亡后自身免疫反應才消失,這也可以部分解釋手術后需要長期(2～4年)服藥的原因,5年后有效率為70%～90%。

3 術前準備

3.1術前檢查 (1)免疫學檢查:包括AchR-Ab、MuSK-Ab、RyR-Ab、Titin-Ab、LRP4-Ab。(2)神經電生理檢查:包括低頻重復電刺激(repetitive nerve stimulation,RNS)和單纖維肌電圖(single fiber electromyography,SFEMG)。(3)影像學檢查:胸部CT檢查以明確有無胸腺瘤存在。

3.2藥物調整 術前應調整抗膽堿酯酶藥物至最小用量,達到最輕微表現(xiàn)狀態(tài)(minimal manifestation status,MMS)?；颊甙Y狀最輕、用藥量最少、病情最穩(wěn)定時及早手術。MG癥狀嚴重的患者,即使高度懷疑惡性胸腺瘤,也需要先藥物治療,如丙種球蛋白

沖擊等,待病情改善、穩(wěn)定后再行手術治療,這有助于減少、防止手術后發(fā)生肌無力危象。需要緊急手術的患者,為防止患者手術后出現(xiàn)肌無力危象,術前可予丙種球蛋白等藥物。

4 手術適應證

4.1AchR-Ab(+)MG患者 (1)18歲以上伴有胸腺增生,特別是全身型合并AchR-Ab(+)的MG患者。(2)18歲及以下全身型AchR-Ab(+)MG青少年和兒童,對膽堿酯酶抑制劑及免疫治療效果不理想。歐洲指南、英國指南和國際指南均指出,是激素而不是胸腺切除手術對患兒的生長發(fā)育有影響[1,7-8]。(3)AchR-Ab(-)全身型MG患者對癥及免疫治療不滿意。(4)MuSK-Ab(+)MG患者對激素和血漿置換治療反應好,膽堿酯酶抑制劑治療效果反應差,對注射免疫球蛋白治療反應也不佳[5-6]。研究表明,MuSK-Ab(+)、LRP4-Ab(+)非胸腺瘤MG患者不適合胸腺切除術[7]。

4.2合并胸腺瘤患者 (1)盡早行胸腺切除術,可以降低胸腺腫瘤浸潤和擴散的風險。(2)未完全切除的胸腺瘤術后應予放療和化療。

4.3眼肌型MG患者 目前膽堿酯酶抑制劑仍是眼肌型MG患者的首選治療手段。糖皮質激素和膽堿酯酶抑制劑能較好地控制疾病并能減少其轉化為全身型的風險。2014年歐洲神經病學聯(lián)盟制定的眼肌型MG治療指南不建議將胸腺切除術作為眼肌型MG的一線治療手段,但在藥物治療失敗時應考慮采用[3]。一些回顧性研究顯示胸腺擴大切除術治療Ⅰ型MG優(yōu)于單純藥物治療,改善率能達到84.6%[17-18]。

5 手術方式

為便于前瞻性研究,MGFA于1997年對MG進行了重新分類,并將手術方法概括為4大類共7種[19]。

5.1經頸部胸腺切除術(T1a、b) 1960年Crile重新推廣經頸部胸腺切除術。同年,Cooper報道使用自制的胸骨牽開器用于經頸部胸腺切除術。(1)T1a:清除胸腺組織40%～50%。優(yōu)點是創(chuàng)傷小,恢復快,并發(fā)癥和死亡率低。但此法手術技術要求高,出血危險性大,難以清除胸腺下極,易殘留縱隔內胸腺組織,手術效果欠佳,故目前此種手術方式已被放棄[20-21]。(2)T1b:Cooper等[22-23]使用自制的特殊拉鉤牽開胸骨,可改善縱隔的暴露,施行了擴大經頸胸腺切除術(T1b),能夠清除75%～80%的胸腺組織,手術有效率明顯提高。(3)衍生:包括縱隔鏡、部分胸骨劈開、影像輔助經頸切口、經頸聯(lián)合劍突下切口等[24-26]。

5.2經胸腔鏡胸腺切除術(T2a、b) 1993年Sugarbaker[27]和Coosemans[28]分別報道了胸腺切除術,切除范圍包括胸腺本體、包膜囊外的縱隔分葉及相鄰的脂肪組織。(1)T2a:一般只清除單側胸腔(左側或右側)的胸腺和縱隔脂肪,清除80%～85%的胸腺組織。一般不清除縱隔胸膜和心包前脂肪。其具有創(chuàng)傷小、術后疼痛輕、并發(fā)癥少、住院時間短和美容等優(yōu)點。缺點是手術需要單肺通氣,呼吸功能不全的患者難以承受,腫塊與周圍組織明顯浸潤或胸腺粘連將增加手術難度,使手術時間延長[29-31]。2017年的一篇Meta分析認為,在并發(fā)癥、住院時間或長期癥狀緩解方面,無論是左側入路還是右側入路,結果都無顯著差異。但左側入路手術損傷無名靜脈的風險較高,所以臨床多采用右側入路[32]。(2)T2b:1994年Novellino等[33]為解決單側入路暴露上極和切除對側心包膈脂肪墊的技術難點,首次提出了雙側入路手術方式。經胸腔鏡胸腺擴大切除術(video-assisted thoracoscopic extended thymectomy,VATET)一般是雙側探查,常規(guī)清除胸腺和胸腺周圍脂肪,清掃上腔-左無名靜脈后區(qū)域的脂肪組織,清掃雙側膈神經后、左肺門、主肺動脈窗脂肪組織,清掃心包心膈角周圍脂肪組織;加頸部切口以清掃頸部氣管前筋膜、甲狀腺下極等處的脂肪組織[34-35]。(3)衍生:機器人輔助胸腔鏡胸腺切除術、劍突下胸腔鏡胸腺切除術、胸骨下縱隔鏡手術等[36-40]。

5.3經胸骨胸腺切除術(T3a、b) (1)T3a:由Blalock開創(chuàng)的經胸骨正中劈開胸腺切除術,清除胸腺和脂肪組織70%～80%,目前已經棄用。(2)T3b:Masaoka等[41]采用經胸骨正中劈開擴大的胸腺切除術,胸腺暴露好,能完整地切除胸腺,清除前縱隔所有脂肪組織,清除胸腺和脂肪組織85%～95%。優(yōu)點是手術野顯露好,操作方便,目前仍然是大多數胸外科醫(yī)師常用的手術方法。但該術式創(chuàng)傷大,切口長,破壞了胸廓及胸骨的完整性,術后恢復時間長,且可能在頸部殘留少量胸腺組織和損傷喉返神經或膈神經。

5.4經胸骨聯(lián)合頸部切除術(T4) Jaretzki等[14]研究發(fā)現(xiàn)胸腺廣泛分布于頸及縱隔,故倡導“最大的”胸腺切除術(頸-胸聯(lián)合切口,命名為Maximal)。該手術胸腺組織切除率達98%～100%,有效率為72%～95%,被認為是治療MG的標準手術方式。按照整塊切除原則(en-bloc原則)清除,切除范圍包括胸腺、頸-縱隔胸腺組織、頸-縱隔脂肪組織、兩側縱隔胸膜、心包前脂肪組織等。術中注意保護喉返神經、膈神經、迷走神經[42]。

6 療效評價

6.1術后肌無力危象 術后發(fā)生肌無力危象的MG患者,須滿足以下條件:術后機械通氣支持時間>48 h;或拔除氣管插管后突然發(fā)生呼吸衰竭且必須再次進行氣管插管機械通氣治療者。主要表現(xiàn)為呼吸肌無力、痰液或支氣管分泌物增多導致的氣道堵塞所引起的呼吸衰竭[43-44]。

6.2術后轉歸 (1)波動期(3.3月):表現(xiàn)為一過性顯效型、短期不變型和一過性惡化型。(2)不穩(wěn)定恢復期(5個月～3年8個月,平均1年8個月)。(3)穩(wěn)定恢復期。

6.3評價標準 國際指南指出,至少達到MG治療后狀態(tài)(post-intervention status,PIS)評估中的MMS,同時不伴有藥物不良反應或伴有不超過不良反應分級(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)1級的不良反應。MMS是指無MG癥狀或功能受限,檢查可發(fā)現(xiàn)某些肌肉輕微無力,否則即達到緩解標準。緩解:指患者無MG癥狀或體征,可有眼瞼閉合無力,但仔細檢查無其他肌肉無力。如患者需每天口服膽堿酯酶抑制劑溴吡斯的明維持癥狀改善,則不屬于緩解。

總之,MG的外科治療已經得到臨床廣泛認可,但是究竟哪些患者能夠從手術中獲益,哪些患者在術后可能發(fā)生肌無力危象,如何選擇合適的手術方式等,尚需要進一步研究。