郝曉東（天津市第一中心醫(yī)院,天津 300192）

膿毒癥（Sepsis）是一類可危及生命的全身器官功能障礙綜合征，由病原體感染刺激機體免疫系統(tǒng)引發(fā)全身嚴(yán)重炎癥反應(yīng)且表現(xiàn)為機體促炎/抗炎因子分泌失衡，是一類免疫應(yīng)答失調(diào)現(xiàn)象。膿毒性心肌損傷（Sepsis-induced myocardial dysfunction，SIMD）指的是因膿毒癥引起的心肌結(jié)構(gòu)或功能障礙性疾病，患者表現(xiàn)為左心室擴張以及射血分?jǐn)?shù)降低至50%以下，同時具有可逆性。國內(nèi)外研究[1]表明，SIMD的發(fā)生主要與內(nèi)毒素、細胞因子以及一氧化氮等因子釋放以及協(xié)同作用有關(guān)。SIMD作為膿毒癥的一種常見并發(fā)癥，可進一步加重患者病情并導(dǎo)致不良預(yù)后。一項近十余年全球20家研究機構(gòu)開展的流行病學(xué)資料調(diào)查報告[2]顯示，SIMD的發(fā)病率可達10%-70%，差異較大的原因主要是本病相關(guān)的研究樣本量偏小，多為50-100個樣本，以及本病的概念在1951年由Waisbren[3]首次提出后尚未形成統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此發(fā)病率差異較大。SIMD死亡率相關(guān)的研究報道中，Vieillardbaron A[4]針對67位既往無心臟病的SIMD患者調(diào)查中，患者28d死亡率達到了34%；Sevilla Berrios R A[5]等學(xué)者報道指出SIMD患者死亡率可達到52%。王會遲[6]等學(xué)者對202例膿毒癥患者行檢查發(fā)現(xiàn)合并心肌功能障礙的患者伴隨嚴(yán)重的左心室射血分?jǐn)?shù)下降以及左心室擴張。由于SIMD起病急、預(yù)后差，借助生化標(biāo)志物早期識別本病具有重要的臨床意義。過往臨床上將心肌肌鈣蛋白（cardiac

troponin，cTn）水平作為識別心肌損傷的金標(biāo)準(zhǔn)，也主要用于急性冠脈綜合征、急性心肌炎的臨床早期輔助診斷，且cTn檢測的敏感性較高，微小心肌損傷即可表現(xiàn)為cTn含量的顯著變化。同時B型腦鈉肽（B-type brain natriuretic peptide，BNP）、肌紅蛋白（myoglobin，Mb）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）等生化標(biāo)志物均對心肌損傷有一定的診斷價值[7-8]，但SIMD由于合并膿毒癥，對于全身多器官功能障礙的重癥患者來說，以上指標(biāo)對于SIMD診斷的特異性相對較低，例如急性冠脈綜合征和肝腎功能低下均可影響肌鈣蛋白的表達水平，因此尋找新型生化標(biāo)志物對于膿毒性心肌損傷的預(yù)測和預(yù)后判斷具有重要意義。

1 膿毒性心肌損傷的新型生化標(biāo)志物

1.1 高遷移率族蛋白B1（HMGB-1）高遷移率族蛋白B1（high mobility group box1 protein，HMGB-1）是一類小分子單鏈多肽，在細胞的胞核和胞漿中均有存在，參與核小體構(gòu)建、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、細胞分化、基因轉(zhuǎn)錄等多項正常的細胞生命活動，同時亦是一類活躍的炎癥反應(yīng)介質(zhì)，在近年來的研究中被證實于多個層面參與集體的炎癥反應(yīng)[9]。Cai J[10]等學(xué)者的一項薈萃分析指出，1163例敗血癥患者血液HMGB-1濃度與30天內(nèi)死亡率有顯著關(guān)聯(lián)。HMGB-1蛋白在腫瘤壞死因子-ɑ（TNF-ɑ）等炎癥因子的刺激、損傷等情況下被釋放至細胞外，并趨化和激活其他炎癥因子，與細胞表面Toll樣受體（TRLs）以及晚期糖基化終末產(chǎn)物（RAGE）結(jié)合，刺激單核巨噬細胞以及血管內(nèi)皮細胞等分泌IL-1β、IL-6等炎癥因子，以上炎癥因子又可影響HMGB-1的釋放[11]，從而激活炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)加重，此外，IL-1β、TNF-ɑ等細胞因子被證實具有心臟抑制作用[12]。Weber B[13]等學(xué)者的研究報道顯示，創(chuàng)傷后釋放的HMGB1和細胞外組蛋白都會損害心肌功能，導(dǎo)致心肌細胞跳動頻率減慢以及體外線粒體呼吸受損等后果。韓延輝[14]等學(xué)者的研究報道表明，血清HMGB1水平與膿毒癥小鼠心肌損傷程度呈正相關(guān)；張毳毳[15]等學(xué)者的研究報道指出，血HMGB-1水平與膿毒癥患者心臟射血分?jǐn)?shù)以及血心肌肌鈣蛋白I水平有顯著的相關(guān)性。均可證明HMGB-1作為SIMD生化標(biāo)志物的應(yīng)用價值。

1.2 可溶性髓樣細胞觸發(fā)受體1（sTREM-1）可溶性髓樣細胞觸發(fā)受體1（soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1）是髓樣細胞觸發(fā)受體（TREM）的分泌型亞型之一，后者屬于免疫球蛋白超家族成員，影響炎癥級聯(lián)效應(yīng)的發(fā)生。sTREM-1在機體感染狀態(tài)下血漿中以可溶性狀態(tài)存在于血漿中，并促使天然配體與其相結(jié)合[16]。過往的一項動物研究[17]報道稱sTREM-1和TREM-1具有相同的配體結(jié)合位點，也為未來治療膿毒癥提供了通過sTREM-1合成肽競爭性抑制途徑的新思路。Chalikias G[18]等學(xué)者的研究證實，sTREM-1水平與心肌細胞受損具有密切的相關(guān)性；Li Z[19]等學(xué)者則在84例膿毒癥患者sTREM-1表達水平的研究中發(fā)現(xiàn)，sTREM-1在預(yù)測心肌抑制中的受試者操作特征曲線下面積為0.671，當(dāng)臨界點為174.5ng/mL時，靈敏度為83.8%，特異性為46.8%，但是并不可作為膿毒癥心肌損傷的獨立預(yù)測因子，而對于膿毒癥患者的預(yù)后有一定的診斷價值。因此，sTREM-1對于膿毒性心肌損傷的預(yù)測價值仍需進一步的研究證實。

1.3 心型脂肪酸結(jié)合蛋白（H-FABP）心型脂肪酸結(jié)合蛋白（heart-type fatty acid binding protein，H-FABP）在心肌細胞中含量較高，而心肌細胞的供能需要脂肪酸結(jié)合蛋白作為載體并運輸長鏈脂肪酸進入線粒體后氧化的一系列過程，心肌細胞的損傷則可導(dǎo)致脂肪酸載體脂肪酸結(jié)合蛋白升高，并通過內(nèi)皮途徑進入循環(huán)，使血液中H-FABP含量迅速升高[20-21]。由于H-FABP主要存在于心肌細胞，血液中含量通常較低，因此H-FABP是一類較好的新型心肌損傷標(biāo)志物，大量研究[22-23]表明H-FABP對于急性心肌損傷有較好的診斷價值。He S[24]等學(xué)者對822名膿毒癥患者預(yù)后的研究發(fā)現(xiàn)，H-FABP對于預(yù)測28d死亡率曲線的曲線下面積為0.8137，具有較好的預(yù)測準(zhǔn)確度；彭可[25]等學(xué)者的研究報道指出H-FABP水平在膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥、膿毒性休克患者之間有顯著差異，同時H-FABP水平在心肌損傷組患者間的表達高于非心肌損傷組，提示了H-FABP對于膿毒性心肌損傷的預(yù)測具有重要意義。

1.4 微小RNA（miRNAs）微小RNA（micro RNA，miRNA）是天然存在的、具有22個核苷酸的非編碼小分子單鏈RNA，在不同組織中表達不同，近年來有大量研究證據(jù)表明，miRNA表達的失調(diào)可能引起某些疾病[26-27]。作為轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)基因的miRNA在不同刺激下可通過多種信號通路參與膿毒癥的發(fā)病和免疫功能的調(diào)控。近年來有研究[28-31]表明，miR-146a、miR-150、miR-193b、miR-223、miR-499、miR-574等多種miRNA參與了膿毒癥相關(guān)循環(huán)。Zhu X G[29]等學(xué)者的研究報道指出，miR-150-5p的表達減少可能誘導(dǎo)細胞凋亡，同時裂解的胱天蛋白酶3（Caspase-3）和Bax的表達減少、B淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）的表達增加，而細胞凋亡是膿毒癥誘導(dǎo)的心肌抑制的重要機制，提示了miR-150與膿毒性心肌損傷之間的聯(lián)系。Yang Y[31]等學(xué)者在一項動物研究中發(fā)現(xiàn)，miR-499可通過調(diào)節(jié)ɑ-肌球蛋白重鏈（ɑ-MHC）和β-肌球蛋白輕鏈（β-MHC）基因軸改善膿毒癥引起的心功能障礙，由此提示miRNAs不僅可作為預(yù)測膿毒性心肌損傷的生化標(biāo)志物，也為膿毒性心肌損傷的治療提供了新的思路。

2 小結(jié)

新型的膿毒性心肌損傷生化標(biāo)志物HMGB-1、sTREM-1、H-FABP以及miRNAs均可為膿毒性心肌損傷的診斷和預(yù)后預(yù)測提供一定的參考價值，但目前以上指標(biāo)的臨床研究均處于探索階段，尚未形成統(tǒng)一的臨床診斷指南標(biāo)準(zhǔn)，臨床實用性仍需通過進一步研究證實，但其為膿毒性心肌損傷的診斷和治療提供了新的可能性。