姚 冰,王孟清,羅銀河,謝 靜,帥云飛,胡 燕,李 凡,湯 偉

(1. 湖南中醫(yī)藥大學(xué),湖南 長沙 410208;2. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,湖南 長沙 410021)

伏痰學(xué)說為哮喘的病機(jī)關(guān)鍵是臨床共識,采用整體觀、辨證論治的方法防治伏痰,干預(yù)哮喘發(fā)生發(fā)展是中醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢。但中醫(yī)“伏痰”是一個寬泛的概念,“伏痰”的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵尚未明確,夙根伏痰理論仍需要系統(tǒng)挖掘,而用科學(xué)語言解讀這一經(jīng)典理論對于中醫(yī)藥臨床傳承創(chuàng)新具有重要價值。

1 夙根伏痰理論為哮喘的核心病機(jī)學(xué)說

自《景岳全書·喘促》提出“喘有夙根,遇寒即發(fā),或遇勞即作者,亦名哮喘”后,哮喘“夙根”理論成為臨床工作者的共識[1]。但對“夙根”的本質(zhì),歷代醫(yī)家認(rèn)識有異。盡管認(rèn)識不同,但“伏痰”為哮喘“夙根”說,是歷代醫(yī)家的核心病機(jī)觀[2]。其理論基礎(chǔ)源自張仲景《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證治》:“膈上病痰,滿喘咳吐,發(fā)則寒熱,背痛腰痛,目泣自出,其人振振身瞤劇,必有伏飲。”后世諸家對痰飲理論有所發(fā)揮,將其分門別類,引入多種病證的論治中。至明清時期伏痰理論發(fā)展完善,諸多醫(yī)家著書在哮病、喘證中論述“痰飲留伏”理論。明·秦景明《癥因脈治·哮病》曰:“哮病之因,痰飲留伏,結(jié)成窠臼,潛伏于內(nèi)。”明確哮喘的發(fā)病根本在于痰飲留伏,且具有成因復(fù)雜、伏著難以祛除等特點(diǎn)。正如清·喻嘉言在其《醫(yī)門法律》中所論述:“痰飲之證,留伏二義,最為難明?！蓖趺锨褰淌谡J(rèn)為“夙根伏痰”四字既精當(dāng)又深刻,認(rèn)為該理論為哮喘核心病機(jī)的經(jīng)典學(xué)說,需要中醫(yī)臨床工作者仔細(xì)體會,用心揣摩夙根與痰飲留伏之精義。哮喘夙根為伏痰,如何形成?有何表現(xiàn)?如何防治?這些問題都是需要中醫(yī)工作者臨證時思考的。

2 夙根伏痰的中醫(yī)內(nèi)涵

2.1夙根伏痰釋義 伏痰內(nèi)涵豐富,既是哮喘病機(jī)總括,又可稱為哮喘病因和致病因素[3]。伏痰是哮喘的夙根,而夙根則分為痰飲留伏、夙根窠臼兩個部分。留者留而不去,伏者伏而不出也,夙者舊也,根者本源也。痰飲論則出自《金匱要略》,仲景將飲分為痰飲、溢飲、懸飲、支飲。后世醫(yī)家多將痰和飲分論之,分門別類,條目眾多,豐富了痰飲理論。痰和飲同為津液代謝異常的產(chǎn)物,可相互轉(zhuǎn)化,痰飲的病因有外感、內(nèi)傷之分,與五臟相關(guān)。但痰本津液所化生,脾胃強(qiáng)則運(yùn)化水濕,氣道調(diào)順,血?dú)庑袆t為液,否則受病為痰,聚則為痰飲;痰飲乃津液代謝異常之病理產(chǎn)物,伏痰形成的病位在肺脾腎。正如《醫(yī)述》所云:“哮喘咳嗽,內(nèi)有夙根,痰塞肺竅,太陰屢困也?！倍党蔀橘砀鶆t是氣、火、痰、瘀等復(fù)雜因素長期作用的結(jié)果,《丹溪心法》云:“痰挾瘀血,遂成窠囊?！碧碉嬃舴?肺絡(luò)氣滯血瘀,痰瘀膠結(jié)則為窠臼。小兒肺脾腎三臟虧虛,機(jī)體正氣抗而不足,邪氣去而不盡,痰飲留伏窠臼,成為纏綿反復(fù)的夙根。

2.2哮喘夙根伏痰的成因 伏痰是哮喘核心病機(jī),外邪是主要誘發(fā)因素,痰氣瘀膠結(jié)是夙根的成因[4]?！百砀毙纬傻臋C(jī)制較為復(fù)雜,感受外邪是常見因素之一?！吨T病源候論·氣病諸候》說:“肺主于氣,邪乘于肺則肺脹,脹則肺管不利,不利則氣道澀,故上氣喘逆,鳴息不通。”說明喘息成因與感受外邪有關(guān)。清·林佩琴《類證治裁》中論述更為明確:“癥由痰熱內(nèi)郁,風(fēng)寒外束,初失表散,邪留肺絡(luò)。宿根積久,隨感輒發(fā)……膠痰與陽氣并于膈中,不得泄越,熱壅氣逆,故聲粗為哮?！鼻濉だ钣么狻蹲C治匯補(bǔ)·哮病》闡明了外邪觸動“伏痰”誘發(fā)哮喘的機(jī)制:“哮即痰喘之久而常發(fā)者,因內(nèi)有壅塞之氣,外有非時之感,膈有膠固之痰,三者相合,閉拒氣道,搏擊有聲,發(fā)為哮病?！鼻濉浅巍恫痪蛹分赋觥胺?略有感冒便發(fā)哮嗽,呀呷有聲,烏巴丸”,清楚地描述了外感、伏痰和哮喘三者之間的關(guān)系:外邪入侵人體,由于“伏痰”于里,只要略有感冒,便有哮嗽發(fā)生。此外,飲食不節(jié)、過食肥甘厚味,脾胃虧虛也是形成伏痰的重要原因,但外邪引動伏痰是促使哮喘急性發(fā)作的重要病因。如臨床上患兒多由呼吸道感染尤其是病毒感染誘發(fā)哮喘急性發(fā)作,而哮喘患兒亦較體健兒童更易患呼吸道感染。

3 病毒感染在“夙根伏痰”形成發(fā)展中機(jī)制初探

課題組前期研究證實(shí)[5-8],呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus,RSV)感染后宿主小鼠存在神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)(neureoendocrine-immune,NEI)紊亂。在RSV誘導(dǎo)的哮喘中,神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌中的中介物質(zhì)腦信號蛋白4D(Sema4D)出現(xiàn)表達(dá)異常,促進(jìn)樹突細(xì)胞(Dendritic Cells,DCs)的自噬水平升高,促進(jìn)其成熟,同時激活T、B細(xì)胞,而T細(xì)胞出現(xiàn)了過度的活化與增殖,PI3K/Akt/mTOR信號通路被激活,抑制單核-巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞的遷移,誘導(dǎo)白細(xì)胞介素4(IL-4)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素8(IL-8)等炎癥因子的產(chǎn)生,啟動免疫應(yīng)答程序以清除病毒。RSV除了感染原的作用效應(yīng),也是重要的過敏原之一。作為過敏原其可以誘發(fā)機(jī)體特異性IgE失常,而特異性的IgE等物質(zhì)長期作用于氣道黏膜的肥大細(xì)胞等過敏細(xì)胞,可以形成炎癥記憶,再次接觸過敏原則易發(fā)生變態(tài)反應(yīng),增加炎癥介質(zhì)的釋放與趨化作用。RSV感染后IL-4、白細(xì)胞介素5(IL-5)、白細(xì)胞介素13(IL-13)、IL-6和白細(xì)胞介素17(IL-17)的表達(dá)升高,干擾素γ(IFN-γ)、白細(xì)胞介素10(IL-10)水平降低,這些細(xì)胞因子介導(dǎo)慢性氣道炎癥,也影響α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的表達(dá)及膠原沉積,同時引起細(xì)胞自噬水平升高,肺組織自噬體數(shù)量增加,誘導(dǎo)上皮細(xì)胞過度化生、氣道膠原廣泛沉積,從而產(chǎn)生氣道重塑。Sema4D表達(dá)異?？梢源偈股窠?jīng)生長因子(nervegrowth factor,NGF)的過表達(dá),刺激大鼠腦內(nèi)c-fos蛋白的表達(dá)及P物質(zhì)(Substance P,SP)的釋放,從而抑制機(jī)體下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(Hypothalamus-pituitaryadrenal axis,HPA)內(nèi)分泌激素的釋放。NGF等神經(jīng)因子的過表達(dá)同時進(jìn)一步誘導(dǎo)神經(jīng)源性炎癥,放大炎癥反應(yīng),而細(xì)胞炎癥因子的釋放又可引起HPA軸的激活,同時引起Th1/Th2免疫失衡、氣道免疫炎癥增強(qiáng),從而促進(jìn)哮喘發(fā)生、發(fā)展。RSV破壞氣道上皮,Th1/Th2細(xì)胞失衡導(dǎo)致機(jī)體免疫防御功能失衡,降低機(jī)體對病毒的免疫力,而氣道炎癥引起的組織充血、水腫及細(xì)胞變性、壞死改變了氣道環(huán)境,導(dǎo)致機(jī)體抑制炎性發(fā)展的能力及抗病毒等病原體效應(yīng)機(jī)能減弱,又能促進(jìn)NGF及SP水平的升高,造成惡性循環(huán),終成哮喘NEI網(wǎng)絡(luò)紊亂[9-14]。

中醫(yī)“伏痰”是一個寬泛的概念,可以是一種病理產(chǎn)物,也可以指的是一種病理狀態(tài)、病理特點(diǎn)。現(xiàn)代研究認(rèn)為“伏痰”的形成機(jī)制十分復(fù)雜,是多種因素共同作用的產(chǎn)物,有多臟器參與[15]。研究表明生命早期病毒感染是哮喘發(fā)病的起始階段[16-17],在哮喘氣道慢性炎癥、氣道高反應(yīng)性及氣道重塑的形成發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。

從中西互參的角度來看病毒感染的作用特點(diǎn)與哮喘外邪類似。病毒感染誘發(fā)哮喘的機(jī)制,與哮喘“夙根伏痰”形成發(fā)展機(jī)制亦有許多相通之處。比較中西醫(yī)哮喘發(fā)病機(jī)制,嬰兒早期感受外邪(主要為病毒),損傷肺氣,肺失宣降,水津不布,水道失調(diào),水聚為痰,痰貯于肺, 此為“夙根伏痰”的形成階段,即生命早期感染病毒(外有非時之感)后直接作用于氣道上皮連接結(jié)構(gòu),破壞其完整性(損傷肺氣),病毒誘導(dǎo)DCs自噬水平升高,從而引起細(xì)胞因子和神經(jīng)肽等多種分子分泌異常,Th1/Th2免疫紊亂(正邪交爭),誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤,氣道黏蛋白高分泌引起氣道堵塞(肺氣壅塞)以及Sema4D通過促進(jìn)NGF表達(dá),促進(jìn)神經(jīng)肽SP的釋放,促進(jìn)平滑肌收縮,導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性等哮喘發(fā)作特征反應(yīng)(痰氣搏結(jié)),出現(xiàn)喘息等癥狀的初始階段;細(xì)胞炎癥因子的釋放又可引起HPA軸的激活,同時加重Th1/Th2免疫失衡,增強(qiáng)氣道免疫炎癥,降低機(jī)體免疫力(肺脾腎虧虛),造成惡性循環(huán),則“伏痰”進(jìn)一步發(fā)展,致“痰飲留伏,結(jié)成窠臼”。“窠臼”與哮喘氣道重塑狀態(tài)十分相似,是對氣道組織結(jié)構(gòu)損傷、破壞以至重塑這一病理狀態(tài)的形象描述[18]。氣道重塑與窠臼之痰均可視為病理產(chǎn)物,一經(jīng)產(chǎn)生,又可成為致病因素,加重病情,形成惡性循環(huán),終成“夙根”。生命早期病毒感染是哮喘“夙根”形成的基礎(chǔ),Th1/Th2失衡是正氣(免疫力)與伏痰之間平衡失調(diào)的表現(xiàn)。因此,“夙根伏痰”的發(fā)生發(fā)展實(shí)際包括了Th1/Th2免疫失衡、氣道慢性炎癥、氣道高反應(yīng)性及氣道重塑等一系列病理生理過程。綜上筆者認(rèn)為RSV誘導(dǎo)哮喘NEI網(wǎng)絡(luò)紊亂可能是夙根伏痰的本質(zhì)之一,而病毒誘導(dǎo)的DCs自噬是其關(guān)鍵起始環(huán)節(jié)。

4 夙根伏痰理論在防治病毒誘發(fā)哮喘中的應(yīng)用

4.1病毒誘發(fā)哮喘的二級防治 臨床上多將哮喘分為急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期、臨床緩解期三期[19-20],病毒感染是兒童哮喘發(fā)作和加重的重要因素已為臨床共識[21],而在哮喘患兒病毒感染這一初始階段,臨床上行之有效的干預(yù)手段較少。RSV是誘發(fā)哮喘初始發(fā)作和復(fù)發(fā)的常見病原體,目前臨床缺少有效的化學(xué)藥物及疫苗[22-24]。王孟清教授在兒科臨床多年使用清熱宣肺化痰法防治病毒誘發(fā)哮喘取得良好臨床療效及社會效益的基礎(chǔ)上,率領(lǐng)課題組系統(tǒng)研究了其效應(yīng)機(jī)制。王孟清教授重視哮喘患兒病毒性上呼吸道感染階段的中醫(yī)藥防治工作[25-26],在該期及時進(jìn)行中醫(yī)藥干預(yù)可以有效減少哮喘發(fā)作次數(shù),改善哮喘患兒生活質(zhì)量。哮喘發(fā)病初始階段的防治是目前哮喘工作的重點(diǎn),王孟清教授在傳統(tǒng)三期分治的基礎(chǔ)上,創(chuàng)新性增加誘發(fā)期,將哮喘患兒病毒性上呼吸道感染階段歸屬該期,同時對該期的發(fā)病特點(diǎn)、病理因素及關(guān)鍵病機(jī)、治法方藥等進(jìn)行了系統(tǒng)研究。該期患兒在感受外邪后出現(xiàn)噴嚏、流涕、咳嗽、發(fā)熱或無熱等上呼吸道感染癥狀,多在經(jīng)歷約3 d的窗口期后出現(xiàn)哮喘發(fā)作。此期患兒病機(jī)上不同于常人感冒之邪實(shí),亦不同于虛人感冒之邪實(shí)正虛并見,因此,常規(guī)治療感冒的方法不適于此類患兒,某些治療上呼吸道感染的藥物甚至可以誘發(fā)哮喘。該期的主要病因病理因素為外邪、伏痰,若能及時疏散外邪,減少病毒等激發(fā)因素的刺激,使得肺氣宣暢,截斷外邪引動伏痰,則能減輕氣道炎癥、降低氣道反應(yīng)性,從而減少患兒感染病毒后哮喘發(fā)作概率。由此提出了病毒誘發(fā)兒童哮喘的二級防治概念,即病毒性上感階段使用清熱宣肺化痰法預(yù)防誘發(fā)哮喘;哮喘發(fā)作后使用該法及時控制癥狀,并使用在經(jīng)典名方五虎湯基礎(chǔ)上研制開發(fā)的截哮口服液、咳喘寧等中成藥進(jìn)行臨證加減,該法祛邪于未發(fā)之時,能早期有效干預(yù)、截斷邪氣伏藏之病勢,防止病情進(jìn)展。研究表明,以清熱宣肺化痰法為主的二級防治方案可清除哮喘激發(fā)因素,調(diào)整機(jī)體免疫狀態(tài),降低氣道高反應(yīng)性,改善氣道通氣功能,從而于患兒感染病毒后減少或減輕哮喘發(fā)作,為哮喘的防治開辟一條新的途徑[27-30]。

4.2重視脾胃之本,扶正固本以減少呼吸道感染發(fā)作 哮喘患者痰飲內(nèi)伏容易感受外邪,外邪引動伏痰則哮喘反復(fù),伏痰不去,哮喘難止。但歷代以來哮喘痰飲立論條目眾多,王孟清教授認(rèn)為臨證時不必拘泥于諸多條目,將其分開論治,但遵先賢總法“病痰飲者,以溫藥和之”即可。痰飲者津液之變也,脾胃生之,治伏痰以治脾胃為先、為根本。但論治時不可一味消導(dǎo)、攻伐脾胃,要治病求本,時時注意顧護(hù)脾胃、調(diào)和五臟陰陽,清除伏痰夙根。此乃仲景“和治痰飲”之精義也。且治療痰飲病,不是只能用溫藥,因脾胃喜燥惡濕,而溫藥多辛散,具有發(fā)散之力,可散氣結(jié)、消痰飲。該法強(qiáng)調(diào)要顧護(hù)脾胃、條暢氣機(jī),治痰飲時應(yīng)該治病求本,不可見痰只治痰。臨床上王孟清教授根據(jù)痰的成因加減治療,如熱痰者清熱化痰,濕痰者燥濕化痰。久病、年長者注重清氣化痰、清熱化瘀法。哮喘發(fā)作時治實(shí),平時治虛。因每一次喘息都是對氣道的損傷,加重窠臼的形成,發(fā)作期多以平喘治急為先,又夙根難除,錯綜復(fù)雜,因此在緩解期多使用小兒健脾補(bǔ)肺膏方、穴位敷貼等療法清化伏痰與瘀血,調(diào)理肺脾腎三臟。小兒體質(zhì)不同,分階段調(diào)理以個體化方案為主,治本則為清除夙根、防止哮喘復(fù)發(fā)。

5 小 結(jié)

運(yùn)用夙根伏痰理論防治哮喘具有良好的臨床及社會效益,通過課題組前期對RSV與DCS自噬、神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)在哮喘發(fā)病中的作用及其效應(yīng)機(jī)制研究,初步闡釋了夙根伏痰理論的科學(xué)內(nèi)涵,首次將外邪誘發(fā)哮喘伏痰發(fā)作與RSV誘發(fā)哮喘機(jī)制研究聯(lián)系起來,從臨床、體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)研究等三個層次探討夙根伏痰的形成機(jī)制、物質(zhì)基礎(chǔ)及典型病變。通過哮喘發(fā)生、發(fā)展的始動環(huán)節(jié)這一突破點(diǎn),從病毒誘導(dǎo)哮喘這一始動環(huán)節(jié),探究夙根伏痰理論的形成機(jī)制及中醫(yī)藥干預(yù)作用,對闡明夙根伏痰理論的科學(xué)內(nèi)涵具有重要指導(dǎo)價值,需要進(jìn)一步深入研究。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。