陳苗淼 綜述,李 秋 審校

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院腎臟內(nèi)科/國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,重慶 400014

空氣中的可吸入顆粒物(PM)由懸浮在空氣中的固體和液體顆粒的非均勻混合物組成,其大小和化學(xué)成分在空間和時(shí)間上不斷變化。顆粒物一般按其平均空氣動(dòng)力直徑分為PM10(直徑<10 μm)、PM2.5(直徑<2.5 μm)或超細(xì)顆粒(直徑<0.1 μm)。氮氧化物(NOX)也是空氣污染物的重要組分,通常包括一氧化氮(NO)、二氧化氮(NO2)等,二者與二氧化硫(SO2)、一氧化碳(CO)及臭氧共同組成空氣污染物。《中國(guó)版柳葉刀倒計(jì)時(shí)人群健康與氣候變化報(bào)告(2021)》顯示,盡管我國(guó)的低碳投資逐年上升,因環(huán)境可吸入PM暴露而導(dǎo)致的過早死亡及其經(jīng)濟(jì)代價(jià)有所下降,但在我國(guó)98%的城市中PM2.5年平均水平仍然高于世界衛(wèi)生組織水平,且2020年總碳排放量仍增加了1.28%[1]。目前認(rèn)為腎臟疾病的發(fā)生、發(fā)展并不能完全被傳統(tǒng)驅(qū)動(dòng)因素(如遺傳易感性)所解釋,環(huán)境因素對(duì)腎臟疾病的影響已經(jīng)逐漸被大家所認(rèn)識(shí)。有研究表明,在發(fā)展中國(guó)家,傳染病、環(huán)境和職業(yè)接觸污染物仍然是腎臟疾病的常見原因[2]。因而系統(tǒng)認(rèn)識(shí)空氣污染暴露與腎臟疾病之間的關(guān)系,將有可能揭示二者之間具體的生物學(xué)機(jī)制,為疾病防控提出新的策略。

1 空氣污染與腎小球疾病

1.1空氣污染與膜性腎病(MN) MN是一種自身免疫性疾病,約75%的MN病因不明,普遍認(rèn)為特發(fā)性MN與抗磷脂酶A2受體1(PLA2R1)自身抗體的形成有關(guān)。循環(huán)中的自身抗體與腎小球足細(xì)胞上的PLA2R1相互作用,誘導(dǎo)形成損害細(xì)胞的免疫復(fù)合物,從而導(dǎo)致MN。為了解空氣污染對(duì)腎小球疾病變化模式的影響,XU等[3]收集了2004-2014年我國(guó)282個(gè)城市的71 151份腎活檢結(jié)果,發(fā)現(xiàn)在PM2.5水平高于70 mg/m3的地區(qū),其水平每增加10 mg/m3,MN的患病率就增加14%(OR：1.14,95%CI：1.10～1.18),在校正了年齡、地區(qū)等混雜因素后發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期暴露于高水平PM2.5與MN風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

1.2空氣污染與抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎(AAV) AAV是以血管炎癥、內(nèi)皮損傷和組織損傷為主要表現(xiàn)的疾病,盡管AAV可能涉及諸多組織,但呼吸道及腎臟的受累最常見且最嚴(yán)重。目前認(rèn)為多種環(huán)境因素與AAV的發(fā)生、發(fā)展有關(guān),其中GMEZ-PUERTA等[4]通過薈萃分析進(jìn)行對(duì)照研究,共有332例AAV患者及516例健康人參與研究,盡管存在中度異質(zhì)性,但研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期接觸二氧化硅與AAV的發(fā)生有關(guān)(OR：2.56,95%CI：1.51～4.36)。另外,LI等[5]納入了2010-2015年全國(guó)住院患者共4 370萬人次,其中有10 943例AAV患者,這項(xiàng)大數(shù)據(jù)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn),CO的暴露可能與AAV風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)(r2=0.172,P=0.025)。

1.3空氣污染與狼瘡性腎炎(LN) 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種復(fù)雜的自身免疫性疾病,其中腎臟受累所致的LN與空氣污染關(guān)系密切。為評(píng)估慢性暴露于PM2.5是否會(huì)加重自發(fā)性SLE的雌性小鼠(NZBWF1小鼠)的臨床表現(xiàn),YARIWAKE等[6]利用哈佛環(huán)境粒子濃縮器模擬研究城市居民接觸的PM2.5水平,對(duì)暴露于該環(huán)境達(dá)210 d齡的NZBWF1小鼠的尿液、血液及腎臟等進(jìn)行分析,結(jié)果表明慢性暴露于PM2.5可導(dǎo)致SLE的一些臨床表現(xiàn)和腎臟組織病理學(xué)表現(xiàn)惡化,其中PM2.5的暴露將降低NZBWF1小鼠存活率,對(duì)腎臟結(jié)構(gòu)(腎臟重量及腎皮質(zhì)體積增加)和功能(早期蛋白尿發(fā)作)都有顯著影響。為評(píng)估LN發(fā)生與短期暴露于不同空氣污染物之間的關(guān)聯(lián),BAI等[7]收集了我國(guó)13家醫(yī)院的多中心縱向數(shù)據(jù),納入了8 552例SLE患者共24 762次就診,研究發(fā)現(xiàn)PM2.5和NO2暴露是1個(gè)月內(nèi)進(jìn)展至LN的危險(xiǎn)因素,其中診斷前18 dOR為1.16(95%CI：1.08～1.19),診斷前16 dOR為1.19(95%CI：1.12～1.26)。

1.4空氣污染與腎病綜合征(NS) NS是一種以大量蛋白尿、低清蛋白血癥、高脂血癥、水腫為主要表現(xiàn)的臨床綜合征,其機(jī)制與自身免疫有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn),空氣污染可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激DNA損傷[8],促進(jìn)自身免疫的發(fā)生[9],增加白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-1β、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子水平,這些細(xì)胞因子被認(rèn)為與NS的發(fā)生相關(guān)[10]。此外,FRANZE等[11]、AHSAN[12]及KHAN等[13]等注意到NOX可促進(jìn)蛋白質(zhì)硝化,產(chǎn)生自身抗體。因此,PM2.5通過增加全身氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),觸發(fā)自身免疫,從而改變腎小球屏障,增加NS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。LIN等[14]利用健康保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)及空氣質(zhì)量監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)將2000-2011年我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)161 970例被保險(xiǎn)人組成隊(duì)列,根據(jù)人口密度、農(nóng)業(yè)人口比例及高等教育人口比例等將該地區(qū)分為四級(jí)區(qū)域,結(jié)合空氣污染物日平均濃度(按四分位數(shù)分為4個(gè)水平)進(jìn)行研究,經(jīng)12年隨訪,有776例參與者被診斷為NS;該研究還發(fā)現(xiàn),處于不同濃度空氣污染物中的受試者,NS的患病風(fēng)險(xiǎn)程度不同,其中相對(duì)于第一四分位數(shù)(Q1)濃度空氣污染物,Q4濃度的受試者NS患病風(fēng)險(xiǎn)增加4.23倍(調(diào)整HR：4.23,95%CI：1.02～1.76)。WANG等[15]發(fā)表于2022年的回顧性隊(duì)列研究中,利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)集,探討空氣污染與兒童NS發(fā)病率及患病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系,該研究以2000年1月1日<18歲兒童為基線,共納入255 141例兒童,結(jié)合當(dāng)?shù)乜諝赓|(zhì)量數(shù)據(jù)庫(kù)將空氣污染物濃度按四分位數(shù)分為4組進(jìn)行相關(guān)性研究,平均隨訪10.8年后,有264例兒童被診斷為NS,該研究發(fā)現(xiàn),暴露于較高濃度SO2等空氣污染物中可增加NS患病風(fēng)險(xiǎn),其中相對(duì)于Q1濃度空氣污染物,暴露于Q4濃度受試者在SO2(調(diào)整HR：1.78,95%CI：1.20～2.64)和甲烷(調(diào)整HR：7.83,95%CI：5.02～12.2)中NS患病風(fēng)險(xiǎn)分別增高1.78倍和7.83倍。

1.5空氣污染與糖尿病腎臟疾病(DKD) DKD是糖尿病常見慢性并發(fā)癥之一,有研究發(fā)現(xiàn),空氣污染是糖尿病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素,并估計(jì)約有1/5的2型糖尿病可歸因于PM2.5暴露[16]。為明確空氣污染與糖尿病之間的流行病學(xué)證據(jù),PAUL等[17]調(diào)查了2001-2015年的2個(gè)隊(duì)列,包括480萬非糖尿病患者和452 590例糖尿病患者。研究期間非糖尿病患者中有790 461例確診為糖尿病,對(duì)此NO2每增加一次四分位范圍與DKD風(fēng)險(xiǎn)比為1.04(95%CI：1.03～1.05)。在糖尿病患者中,幾乎所有污染物都與其死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),其中與NO2暴露的相關(guān)性最大(HR：1.08,95%CI：1.02～1.13)。YAN等[18]將1型糖尿病大鼠模型分別暴露于PM和過濾空氣中16周,結(jié)果表明暴露于PM中的大鼠腎小球硬化率高于后者,其原因可能是PM誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng),在高血糖的介導(dǎo)下導(dǎo)致腎臟微血管系統(tǒng)的缺血性損傷。李啟富等[19]研究發(fā)現(xiàn)環(huán)境污染物(如持久性有機(jī)污染物、雙酚A、PM2.5)參與了DKD的發(fā)生和進(jìn)展。

2 空氣污染與慢性腎病(CKD)

CKD是指各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙的疾病的總稱。有研究表明,PM2.5與CKD發(fā)病率、進(jìn)展至終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[20-21]。MEHTA等[22]對(duì)669例退伍軍人進(jìn)行了11年共1 714次訪問,監(jiān)測(cè)每次就診時(shí)的血清肌酐計(jì)算腎小球?yàn)V過率(eGFR),利用衛(wèi)星遙感技術(shù)評(píng)估訪問前1年P(guān)M2.5暴露情況,發(fā)現(xiàn)PM2.5年暴露量增加可能導(dǎo)致eGFR逐年下降(95%CI：-0.79～-0.40)。此外,CHAN等[23]的研究發(fā)現(xiàn),PM2.5水平每增加10 μg/m3,CKD的患病風(fēng)險(xiǎn)將增加6%(HR：1.06,95%CI：1.02～1.10)。BLUM等[24]對(duì)10 997例動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)20年的隨訪發(fā)現(xiàn),年平均PM2.5每升高1 mg/m3,發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)也顯著升高(HR：1.05,95%CI：1.01～1.10)。

LI等[25]的一項(xiàng)橫斷面評(píng)估研究發(fā)現(xiàn),47 204例中國(guó)成年人樣本所在居住地2年平均環(huán)境PM2.5的增加與CKD患病率(OR：1.28,95%CI：1.22～1.35)、蛋白尿(OR：1.39,95%CI,1.32～1.47)增加有關(guān)。JUNG等[26]的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究證實(shí)了PM2.5(HR：1.17,95%CI：1.07～0.29)和CO(HR：1.17,95%CI：1.00～1.38)對(duì)CKD患者病死率的顯著影響。GHAZI等[27]研究發(fā)現(xiàn),較高的年P(guān)M2.5水平與CKD患病率和發(fā)病率的增加有關(guān)(HR：3.83,95%CI：2.04～7.19);KU?MA等[28]使用線性回歸模型評(píng)估腎功能與NO2、SO2及PMs關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn),3 554例患者的CKD發(fā)病率也隨著PM2.5(OR：1.07,95%CI：1.01～1.15,P=0.037)、NO2(OR：1.05,95%CI：1.01～1.10,P=0.047)年濃度的增加而增加。

3 小 結(jié)

日前,環(huán)境變化對(duì)中國(guó)居民的健康威脅正在不斷增加,PM2.5、NO2、CO等空氣污染物的暴露將增加腎臟疾病風(fēng)險(xiǎn),在嚴(yán)格執(zhí)行空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及整治重污染行業(yè)等措施之余,明確空氣污染物導(dǎo)致腎臟受損的機(jī)制迫在眉睫?，F(xiàn)有關(guān)于污染物致病機(jī)制的研究大多著眼于污染物對(duì)全身炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激等途徑的影響,而對(duì)特定腎臟疾病發(fā)病機(jī)制的詳細(xì)研究尚缺乏進(jìn)一步的研究。