黃秋霞 歐海玲 張錫流 王志靜

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科,廣西南寧市 530023)

【提要】 長鏈非編碼RNA LOC285194在多種惡性腫瘤中呈低表達,影響腫瘤細胞的生物學(xué)行為及化療耐藥性,其表達水平與惡性腫瘤患者的臨床病理特征及預(yù)后密切相關(guān)。LOC285194作為競爭性內(nèi)源性RNA(ceRNA)靶向結(jié)合miRNA,參與多種惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。本文就LOC285194作為ceRNA在惡性腫瘤發(fā)生與發(fā)展中的作用的研究進展做一綜述。

惡性腫瘤的發(fā)病機制復(fù)雜,近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn),長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,lncRNA)在多種惡性腫瘤中異常表達,影響腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[1-2]。研究表明,lncRNA 中的LOC285194具有抑癌基因的作用,在腫瘤的診治中有潛在的應(yīng)用價值[3]。LOC285194作為競爭性內(nèi)源性RNA(competing endogenous RNA,ceRNA)與miRNA結(jié)合,調(diào)控下游基因或信號通路來參與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[4]。本文對LOC285194作為ceRNA在惡性腫瘤發(fā)生與發(fā)展中的作用的研究進展進行綜述。

1 LOC285194概述

研究表明,lncRNA和miRNA在惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,包括參與及調(diào)控腫瘤細胞的增殖、凋亡、分化和侵襲等[1-2]。miRNA通過miRNA反應(yīng)原件與編碼蛋白的mRNA結(jié)合,參與腫瘤基因表達的負(fù)調(diào)控。Salmena等[5]認(rèn)為,具有相同miRNA反應(yīng)原件的lncRNA可通過競爭性結(jié)合miRNA位點,起到“miRNA海綿”的作用,這些lncRNA可作為ceRNA,通過lncRNA-miRNA-mRNA網(wǎng)絡(luò)調(diào)控靶基因表達及下游信號通路,影響腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。LOC285194位于染色體3q13.31,長2 105 bp,由4個外顯子組成[6]。研究表明,LOC285194作為抑癌基因可參與調(diào)控腫瘤細胞的生物學(xué)行為,影響腫瘤的發(fā)生與發(fā)展,與惡性腫瘤患者的臨床病理特征及預(yù)后密切相關(guān)[7-18]。

2 LOC285194與惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系

2.1 LOC285194與惡性腫瘤患者臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系 LOC285194的表達水平與惡性腫瘤患者的不良臨床特征及不良預(yù)后密切相關(guān)。例如,相比于LOC285194高表達水平的結(jié)直腸癌患者,LOC285194低表達水平的結(jié)直腸癌患者的Dukes分期更高、總生存期更短[19]。相比于LOC285194高表達水平的食管鱗癌患者,LOC285194低表達水平的食管鱗癌患者的腫瘤體積更大、TNM分期更高,腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險更高,無病生存期和總生存期更短[9]。LOC285194低表達水平的胰腺癌患者的TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率、遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率及神經(jīng)侵犯發(fā)生率均高于LOC285194高表達水平的胰腺癌患者,且LOC285194低表達水平的胰腺癌患者的總生存期更短[10]。相比于LOC285194高表達水平的肺非小細胞癌患者,LOC285194低表達水平的肺非小細胞癌患者的腫瘤體積更大、TNM分期更高、無進展生存期更短[11]。LOC285194低表達水平的骨肉瘤患者的生存率低于LOC285194高表達水平的患者,腫瘤復(fù)發(fā)率高于LOC285194高表達水平的患者[7]。相比于LOC285194高表達水平的膠質(zhì)瘤患者,LOC285194低表達水平的膠質(zhì)瘤患者腫瘤WHO分級更高,總生存期及無病生存期更短[20]。相比于LOC285194高表達水平的患者,LOC285194低表達水平的子宮內(nèi)膜癌患者的國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期更高、組織學(xué)分級更差、肌層浸潤更深、腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高、無病生存期更短、疾病特異性生存期更低[21]。在卵巢癌中, LOC285194低表達水平患者的TNM分期及腫瘤遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高[18]。乳腺癌患者的LOC285194表達水平與人表皮生長因子受體2的表達水平呈正相關(guān),而人表皮生長因子受體2作為乳腺癌靶向用藥的臨床指標(biāo),進一步深入研究LOC285194與人表皮生長因子受體2相關(guān)性具有重大的意義[17]。此外,一項Meta分析結(jié)果顯示,在8種不同類型的惡性腫瘤患者(3例結(jié)直腸癌、2例胰腺癌、2例食管鱗狀細胞癌、1例骨肉瘤、1例肝細胞癌、1例胃癌、2例非小細胞肺癌和2例膠質(zhì)瘤)中,LOC285194的表達水平均與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移密切相關(guān),LOC285194低表達的惡性腫瘤患者的總生存期及無病生存期更短[22]。

2.2 LOC285194對惡性腫瘤細胞生物學(xué)行為的影響 研究表明,在多種惡性腫瘤細胞中LOC285194呈低表達,其表達水平與腫瘤細胞的增殖、侵襲、遷移能力均呈負(fù)相關(guān),在部分惡性腫瘤細胞中,LOC285194還參與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化[4]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),在結(jié)直腸癌細胞SW480和Caco-2中LOC285194呈低表達,過表達LOC285194可誘導(dǎo)SW480和Caco-2細胞周期阻滯,抑制腫瘤細胞進入S/G2期,并增加G1期細胞的數(shù)量,降低腫瘤細胞的增殖、遷移及侵襲能力,且LOC285194的表達水平與上皮型鈣黏蛋白的表達水平呈正相關(guān),而與波形蛋白的表達水平呈負(fù)相關(guān),過表達LOC285194可抑制結(jié)直腸癌細胞中的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化[8]。LOC285194還參與肝細胞癌細胞[15]、卵巢癌細胞[18]、子宮內(nèi)膜癌細胞[13]、胰腺癌細胞[10]的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化,而上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化是上皮去分化為間質(zhì)細胞的過程,是腫瘤細胞侵襲、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié),上述研究提示LOC285194可能成為惡性腫瘤的新型上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化標(biāo)志物。

2.3 LOC285194與化療耐藥性 化療是惡性腫瘤患者常用的治療方案,而化療耐藥性嚴(yán)重影響化療的效果及患者預(yù)后。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),LOC285194低表達水平可增加食管鱗狀細胞癌患者的化療耐藥性[9];LOC285194在對順鉑和紫杉醇耐藥的子宮內(nèi)膜癌患者的腫瘤組織中呈低表達,提高LOC285194的表達水平可增強患者的化療敏感性[21];在對替莫唑胺耐藥的膠質(zhì)母細胞瘤患者的腫瘤組織及耐藥膠質(zhì)母細胞瘤細胞U87TR中,LOC285194均呈低表達水平,LOC285194的表達水平與膠質(zhì)母細胞瘤患者的化療耐藥性呈負(fù)相關(guān)[12]。

3 LOC285194作為ceRNA在惡性腫瘤中的調(diào)控機制

LOC285194作為ceRNA可與miRNA特異性結(jié)合,間接調(diào)控miRNA對下游靶基因或通路的作用,從而影響腫瘤細胞的生物學(xué)行為,抑制腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。目前研究表明,LOC285194靶向調(diào)控的miRNA包括miR-23b、miR-10a、miR-616-5p、miR-211-3p、miR-181a、miR-371a-5p、miR-224等。

3.1 LOC285194靶向調(diào)控miR-23b Shang等[21]通過生物信息學(xué)方法在LOC285194轉(zhuǎn)錄本的1125～1140bp處發(fā)現(xiàn)LOC285194與miR-23b的結(jié)合位點,在子宮內(nèi)膜癌組織和子宮內(nèi)膜癌細胞HEC1A中發(fā)現(xiàn)LOC285194的表達水平與miR-23b的表達水平呈負(fù)相關(guān),而過表達LOC285194可以特異性地沉默miR-23b在HEC1A/CR細胞系中的表達,從而抑制細胞的增殖和分裂,促進細胞的凋亡,提高細胞對順鉑和紫杉醇的化療敏感性。有學(xué)者在胃癌細胞[23]及膠質(zhì)瘤細胞[24]中也發(fā)現(xiàn)LOC285194和miR-23b存在靶向結(jié)合,兩者的表達水平呈負(fù)相關(guān),兩者之間存在負(fù)調(diào)控機制,通過相互抑制影響腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲能力。

3.2 LOC285194靶向調(diào)控miR-10a Shang等[12]使用生物信息學(xué)方法在LOC285194轉(zhuǎn)錄本的1538～1549bp處發(fā)現(xiàn)LOC285194與miR-10a的結(jié)合位點,在替莫唑胺耐藥膠質(zhì)母細胞瘤細胞U87TR中發(fā)現(xiàn),過表達miR-10a可抑制細胞凋亡,并促進細胞中多藥耐藥基因1的表達,增加細胞對替莫唑胺的耐藥性,而LOC285194可通過直接靶向結(jié)合miR-10a,抑制miR-10a和多藥耐藥基因1的表達,降低細胞對替莫唑胺的耐藥性。研究表明,促紅細胞生成素產(chǎn)生肝細胞受體A4(erythropoietin-producing hepatocellular receptor A4,EPHA4)是miR-10a的下游靶點,過表達EPHA4可以抑制腫瘤細胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化,而miR-10a表達水平與EPHA4表達水平呈負(fù)相關(guān),高表達miR-10a可以通過miR-10a/EPHA4軸促進肝細胞癌細胞的遷移、侵襲和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化,提示LOC285194可作為miR-10a的ceRNA通過LOC285194/miR-10a/EPHA4軸發(fā)揮抑癌作用[15-25]。Ren等[19]發(fā)現(xiàn),過表達LOC285194可抑制結(jié)直腸癌細胞SW480和HT29的增殖和侵襲,其機制可能為LOC285194作為ceRNA靶向抑制miR-10a的表達,進而促進miR-10a的直接靶基因磷酸酶與張力蛋白同源物10號染色體缺失(phosphatase and tensin homology deleted on chromosome 10,PTEN)和促紅細胞生成素產(chǎn)生肝細胞受體A8(erythropoietin-producing hepatocellular receptor A8,EPHA8)的表達,即通過LOC285194/miR-10a/PTEN/EPHA8軸抑制結(jié)直腸癌細胞的增殖和侵襲。

3.3 lncRNA LOC285194靶向調(diào)控miR-616-5p Wu等[13]的研究顯示,在子宮內(nèi)膜癌細胞Ishikawa、HEC1A中,LOC285194的表達水平與miR-616-5p的表達水平呈負(fù)相關(guān)。miR-616-5p的靶基因細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白(suppressor of cytokine signaling,SOCS)4和SOCS5是SOCS的重要成員,在部分腫瘤中起抑癌作用[26]。miR-616-5p通過抑制SOCS4和SOCS5的表達,促進腫瘤細胞的增殖、遷移、集落形成及細胞周期進程,而LOC285194可通過靶向結(jié)合miR-616-5p,上調(diào)SOCS4和SOCS5的表達以抑制腫瘤細胞的增殖、遷移等[13]。Zhu等[18]在卵巢癌腫瘤組織及細胞株(SKOV3)中發(fā)現(xiàn),miR-616-5p的表達水平與LOC285194和糖原合成酶激酶-3β的表達水平呈負(fù)相關(guān),LOC285194作為ceRNA可靶向抑制miR-616-5p的表達,并上調(diào)糖原合成酶激酶-3β的表達及下調(diào)β-連環(huán)蛋白的表達,從而抑制卵巢癌細胞的增殖、侵襲和遷移,即LOC285194可通過miR-616-5p/糖原合成酶激酶-3β/β-連環(huán)蛋白通路發(fā)揮抗卵巢癌的作用。

3.4 LOC285194靶向調(diào)控miR-211-3p Xu等[27]通過生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)在LOC285194的轉(zhuǎn)錄本中有2個miR-211-3p的結(jié)合位點,在結(jié)直腸癌腫瘤組織及直腸癌細胞中LOC285194的表達水平與miR-211-3p的表達水平呈負(fù)相關(guān);miR-211-3p的下游靶點細胞周期蛋白依賴性激酶6可調(diào)節(jié)直腸癌細胞G1至S周期進程,影響直腸癌細胞的增殖,過表達miR-211-3p可降低結(jié)腸癌細胞中細胞周期蛋白依賴性激酶6 mRNA和蛋白的表達水平,而LOC285194可特應(yīng)性結(jié)合miRNA-211-3p 通過LOC285194/miRNA-211-3p/細胞周期蛋白依賴性激酶6軸增加細胞周期蛋白依賴性激酶6的表達水平,抑制結(jié)腸癌細胞的增殖。Cong等[7]發(fā)現(xiàn),LOC285194以ceRNA的方式靶向負(fù)調(diào)控miR-211-3p的表達,促進骨肉瘤細胞MG63和HOS的凋亡,并抑制細胞增殖。

3.5 LOC285194靶向調(diào)控miR-181a Zhao等[28]的研究結(jié)果顯示,LOC285194在骨肉瘤組織和骨肉瘤細胞中均呈低表達,過表達LOC285194可促進骨肉瘤細胞凋亡,并抑制骨肉瘤細胞的增殖和侵襲;miR-181a與LOC285194的表達水平呈負(fù)相關(guān),miR-181a高表達水平可促進腫骨肉細胞的增殖,抑制骨肉瘤細胞凋亡。此外,Ras相關(guān)結(jié)構(gòu)域家族成員6具有抑癌作用,是miR-181a的靶基因,受miR-181a的負(fù)反饋調(diào)節(jié),LOC285194可作為ceRNA與miR-181a結(jié)合,通過LOC285194/miR-181a/Ras相關(guān)結(jié)構(gòu)域家族成員6軸增加Ras相關(guān)結(jié)構(gòu)域家族成員6的表達水平,降低骨肉瘤細胞的增殖、遷移及侵襲能力[28]。

3.6 LOC285194靶向調(diào)控miR-371a-5p Yue等[10]發(fā)現(xiàn),在胰腺癌細胞中,miR-371a-5p的表達水平與LOC285194的表達水平呈負(fù)相關(guān)。miR-371a-5p參與了胰腺癌的病情進展,LOC285194可作為ceRNA來降低miR-371a-5p的表達,抑制胰腺癌細胞的增殖、遷移、侵襲及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化,促進細胞凋亡,從而抑制胰腺癌的發(fā)展[10]。

3.7 LOC285194靶向調(diào)控miR-224 Chang等[9]通過生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)LOC285194可特異性結(jié)合miR-224。miR-224可降低食管鱗癌細胞差異表達蛋白酶1的表達水平,而鱗癌細胞差異表達蛋白酶1作為一種腫瘤抑制因子,通過表皮生長因子受體及蛋白激酶B信號通路抑制食管鱗狀細胞癌細胞的增殖和化療耐藥性;LOC285194可降低miR-224的表達水平,從而通過鱗癌細胞差異表達蛋白酶1/表皮生長因子受體/蛋白激酶B通路抑制食管鱗狀細胞癌細胞的增殖和化療耐藥性,促進細胞凋亡[9]。

4 小結(jié)與展望

綜上所述,LOC285194作為ceRNA參與多種惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展,LOC285194可作為惡性腫瘤診斷及預(yù)后評估的潛在分子標(biāo)志物,但其敏感性和特異性仍有待進一步研究。同時,LOC285194有望成為惡性腫瘤新的治療靶點,但相關(guān)研究仍處于起步階段。此外,LOC285194與腫瘤細胞的化療耐藥性相關(guān),其表達水平可評估腫瘤患者是否從某一化療藥物中獲益,但具體機制仍需要進一步研究。通過對LOC285194相關(guān)ceRNA網(wǎng)絡(luò)進行深入研究,或許可為惡性腫瘤的診斷、靶向治療、評估預(yù)后提供新途徑。