張倩 韓濤

作者單位：300121 天津市人民醫(yī)院消化內(nèi)科

腹水是肝硬化患者由代償進(jìn)展為失代償?shù)淖畛Ｒ娕R床表現(xiàn),顯著影響患者的生活質(zhì)量和生存時(shí)間[1]。對(duì)于肝硬化腹水患者,限鹽、使用利尿劑和大量腹腔穿刺放腹水(LVP)多數(shù)是對(duì)癥治療,而經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)通過介入途徑在肝靜脈與門靜脈之間建立肝內(nèi)分流道,顯著降低門靜脈壓力,改善全身血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)及腎臟功能,從而有效緩解腹水。近年來TIPS技術(shù)飛速發(fā)展,聚四氟乙烯(PTFE)覆膜支架顯著提高了TIPS的安全性、適用性及療效,逐步替代裸支架在臨床上得到廣泛應(yīng)用。不容忽視的是,TIPS在腹水治療的應(yīng)用仍面臨一些問題,包括肝硬化腹水不同階段患者的選擇、應(yīng)用時(shí)機(jī)的選擇、TIPS治療前需評(píng)估的關(guān)鍵因素及TIPS相關(guān)技術(shù)問題等。

一、主要病理生理學(xué)機(jī)制

門靜脈高壓和水鈉潴留是腹水形成的主要病理生理學(xué)機(jī)制。門脈高壓是由肝血管阻力和門靜脈血流量的增加共同作用所致。肝血管阻力的增加不僅與肝硬化肝內(nèi)血管結(jié)構(gòu)改變有關(guān),還與肝星狀細(xì)胞激活等功能因素密切相關(guān)。根據(jù)肝硬化腹水形成的經(jīng)典“周圍動(dòng)脈擴(kuò)張假說”,門脈高壓會(huì)引起腸道菌群失調(diào)和移位,一氧化氮等擴(kuò)血管物質(zhì)經(jīng)門脈系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)至全身血液循環(huán),致使內(nèi)臟動(dòng)脈血管擴(kuò)張和有效循環(huán)血容量下降,神經(jīng)-體液系統(tǒng)被激活,導(dǎo)致體內(nèi)水鈉潴留和腎臟灌注不足。上述因素與低蛋白血癥、淋巴液回流障礙等共同誘發(fā)腹水形成。近來有學(xué)者提出了肝硬化腹水形成的“炎癥學(xué)說”,揭示全身炎癥反應(yīng)和免疫系統(tǒng)激活也可能參與腹水的發(fā)生發(fā)展[3]。此外,肝硬化患者為了代償有效循環(huán)血容量減少所致的動(dòng)脈壓降低,心輸出量常會(huì)顯著增加[3-4],但隨著肝硬化的進(jìn)展,尤其終末期肝硬化患者,肝硬化性心肌病的發(fā)生會(huì)引起心臟代償功能嚴(yán)重下降,進(jìn)一步加重腎臟低灌注和水鈉潴留,從而促進(jìn)腹水的形成和惡化[5]。

二、TIPS治療肝硬化腹水

在不同個(gè)體特征的肝硬化腹水患者中,TIPS的臨床獲益和風(fēng)險(xiǎn)有所不同。謹(jǐn)慎選擇TIPS最佳適用人群和治療時(shí)機(jī)是TIPS治療成功的關(guān)鍵。

(一)TIPS在肝硬化腹水不同階段的應(yīng)用 經(jīng)限鹽和大劑量利尿劑治療下,1年內(nèi)≥3次LVP被定義為復(fù)發(fā)性腹水[1,6];而對(duì)藥物治療后無應(yīng)答或LVP后早期復(fù)發(fā)的腹水被定義為難治(頑固)性腹水(RA)[6]。LVP聯(lián)合白蛋白輸注是治療RA和復(fù)發(fā)性腹水的重要方法,但僅能短時(shí)提高患者血漿白蛋白水平,改善腹水癥狀,而TIPS治療能夠通過降低門靜脈壓力治療腹水。對(duì)于RA和復(fù)發(fā)性腹水患者,該技術(shù)不僅能夠有效控制腹水,還能顯著降低血肌酐水平,改善蛋白質(zhì)代謝和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài),延長(zhǎng)等待肝移植的時(shí)間和提高無肝移植生存率。據(jù)報(bào)道,肝硬化腹水患者在“早期階段”可通過TIPS獲益[7],在腹水患者需高頻次LVP而影響其生活質(zhì)量之前,推薦早期進(jìn)行TIPS治療。肝硬化復(fù)發(fā)性腹水被認(rèn)為是TIPS治療腹水的“最佳窗口期”[7]。對(duì)于肝硬化RA,高頻次LVP和血肌酐水平的升高均會(huì)影響TIPS療效,因此對(duì)于具有良好肝腎功能的RA患者,應(yīng)及早接受TIPS治療,進(jìn)而提高臨床療效及生存率。

(二)TIPS術(shù)前需評(píng)估的關(guān)鍵因素 患者的肝臟、心臟和腎臟功能狀態(tài),以及高齡、肌少癥和術(shù)后HE的發(fā)生等,均會(huì)顯著影響TIPS的臨床療效及術(shù)后臨床轉(zhuǎn)歸[1,8],TIPS術(shù)前應(yīng)重視評(píng)估,根據(jù)不同患者的個(gè)體特征綜合考量TIPS治療的利與弊。

1.肝臟因素:TIPS術(shù)會(huì)導(dǎo)致肝臟血供相對(duì)減少,進(jìn)而有可能誘發(fā)肝功能衰竭。術(shù)前肝功能較差是TIPS術(shù)后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生肝衰竭或難治性HE的重要危險(xiǎn)因素。因此,術(shù)前應(yīng)重視評(píng)估肝臟功能,判斷TIPS治療的適用性,避免術(shù)后短期出現(xiàn)肝功能衰竭。有文獻(xiàn)報(bào)道,Child-Pugh評(píng)分>13分或MELD評(píng)分>19分的晚期肝功能不全患者是TIPS治療禁忌證[9],未來仍需更多臨床研究確證。

2.非肝臟因素

(1)心臟功能評(píng)估:門靜脈高壓是腹水形成的主要決定因素,TIPS將門靜脈血流直接分流入下腔靜脈,從而有效改善門靜脈高壓,降低門靜脈壓力梯度(PPG)。TIPS分流的血液回流到右心房會(huì)增加心臟前負(fù)荷;門脈壓力的驟降又會(huì)使脾靜脈流出道的阻力減低,進(jìn)一步增加門靜脈經(jīng)下腔靜脈的回心血量[10],心輸出量隨之增加[5]。值得注意的是,對(duì)于既往已有或有潛在肝硬化性心肌病或其他心臟病史的患者,這種顯著增加的心臟前負(fù)荷容易誘發(fā)心力衰竭。研究提示,TIPS前反映心臟舒張功能障礙的超聲心動(dòng)圖參數(shù),以及血腦鈉肽和N端腦鈉肽前體,與術(shù)后心臟和肝臟功能衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后顯著相關(guān)[11]。因此,對(duì)于所有準(zhǔn)備行TIPS的患者,術(shù)前應(yīng)充分評(píng)估心臟功能,排除禁忌證[12]。

(2)腎臟功能評(píng)估:TIPS顯著降低門靜脈壓力,使全身有效循環(huán)血容量增加,神經(jīng)激素(如去甲腎上腺素、腎素、醛固酮等)激活減少,從而增加腎臟灌注,改善腎功能或阻止腎功能進(jìn)一步惡化。但是,嚴(yán)重慢性腎臟病的患者并不推薦TIPS治療,原因在于術(shù)中造影劑的使用可能造成急性腎損傷或者加重已有的腎損傷,常在術(shù)后48 h內(nèi)出現(xiàn),并與造影劑的劑量及基礎(chǔ)腎功能相關(guān)。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)的北美臨床實(shí)踐推薦意見提出[12],在TIPS術(shù)前和術(shù)后均應(yīng)通過血肌酐及腎小球?yàn)V過率的變化監(jiān)測(cè)腎功能。TIPS治療RA前有腎功能不全的患者應(yīng)密切關(guān)注TIPS術(shù)后1周的腎臟功能情況,以避免出現(xiàn)進(jìn)展性腎功能衰竭[12]。據(jù)報(bào)道,非酒精性脂肪性肝硬化較其他病因患者更容易在TIPS后出現(xiàn)腎功能受損,因此對(duì)于這些患者接受TIPS前進(jìn)行腎功能評(píng)估尤為重要[12]。

(3)高齡:研究顯示,高齡是TIPS術(shù)后發(fā)生顯性HE和預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[13,14]。然而,目前年齡對(duì)TIPS術(shù)后療效及預(yù)后影響的研究數(shù)據(jù)十分有限,關(guān)于不宜接受TIPS治療的年齡界限尚未明確,有待未來深入探究。

(4)肌少癥:肝硬化患者普遍存在營(yíng)養(yǎng)不良及肌少癥[1,15]。TIPS可以改善患者肌少癥的情況,增加骨骼肌。但有文獻(xiàn)報(bào)道,肌少癥是TIPS后發(fā)生HE和肝功能衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12],因此在判斷TIPS適用性時(shí)應(yīng)充分權(quán)衡評(píng)估。

(5)HE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估:HE是TIPS術(shù)后最常見且最主要的并發(fā)癥,一旦發(fā)生可極大降低患者生活質(zhì)量并嚴(yán)重影響預(yù)后[16]。研究發(fā)現(xiàn),高齡、合并糖尿病、既往HE病史、晚期肝功能不全、分流量過大(術(shù)后PPG過低)、腎功能不全、低鈉血癥、肌少癥和術(shù)前隱性HE是TIPS術(shù)后HE發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素,術(shù)前應(yīng)充分評(píng)估考量[12]。2021年意大利肝病學(xué)會(huì)提出,對(duì)于有難以糾正或反復(fù)發(fā)作的顯性HE患者,應(yīng)禁忌使用TIPS治療[17]。

(6)術(shù)后預(yù)后評(píng)估:對(duì)TIPS治療后患者生存率的有效預(yù)測(cè),能夠更好權(quán)衡TIPS治療的適用性。隨著覆膜支架和可控直徑支架TIPS的逐步臨床普及,不少學(xué)者相繼提出了一些新的預(yù)后評(píng)估模型。2011年Bureau C等提出,使用基于膽紅素水平和血小板計(jì)數(shù)的簡(jiǎn)單預(yù)測(cè)模型(膽紅素-血小板模型)可以對(duì)TIPS術(shù)后患者生存情況進(jìn)行有效評(píng)估[18]。2021年Bettinger等[19]構(gòu)建了一個(gè)新的弗萊堡術(shù)后生存指數(shù)(FIPS)評(píng)分,用于篩選TIPS治療后預(yù)后不佳的高風(fēng)險(xiǎn)患者。這些模型較經(jīng)典的預(yù)后評(píng)估模型(Child-Pugh、MELD、MELD-Na等),顯示出更好的預(yù)測(cè)性能,未來仍需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

三、TIPS技術(shù)方面問題

了解TIPS相關(guān)技術(shù)問題,對(duì)在不增加分流相關(guān)不良事件風(fēng)險(xiǎn)的情況下實(shí)現(xiàn)腹水有效控制具有重要的臨床意義。

(一)支架選擇 近年來TIPS技術(shù)不斷改進(jìn),特別是TIPS專用覆膜支架(Viatorr),被證明在提高支架通暢率、控制腹水、預(yù)防再出血及改善預(yù)后等方面均明顯優(yōu)于裸支架;而最新的可控覆膜支架又解決了支架自發(fā)擴(kuò)張的問題,更加顯著提高了TIPS的安全性、適用性及療效。目前國(guó)內(nèi)外指南均推薦TIPS治療肝硬化腹水時(shí)優(yōu)選PTFE覆膜支架[1,6,12,20]。支架形狀可能會(huì)影響血流阻力和PPG?！爸毙汀敝Ъ茌^“C型”支架可能會(huì)更加有效地降低血流阻力和PPG,進(jìn)而減低支架血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[10]。因此,“直型”TIPS支架被優(yōu)先推薦應(yīng)用于臨床。

多部指南共識(shí)均推薦使用“小型”TIPS 治療肝硬化復(fù)發(fā)性腹水或RA。然而,關(guān)于“小型”TIPS的定義目前尚未達(dá)成一致意見,在美國(guó)肝病學(xué)會(huì)實(shí)踐指南中被定義為直徑<10 mm,在2022年我國(guó)專家共識(shí)和北美臨床推薦意見中均被定義為直徑8 mm,在歐洲肝病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南中沒有明確的定義[1,12,14,20]。

(二)TIPS術(shù)后技術(shù)指標(biāo) 門靜脈穿刺是TIPS成敗的關(guān)鍵步驟。對(duì)于肝靜脈變異、閉塞或?qū)ふ依щy無法實(shí)施傳統(tǒng)TIPS的患者,可行經(jīng)肝后段直接肝內(nèi)門腔分流術(shù)(DIPS)穿刺門靜脈。TIPS置入成功后,PPG降低至12 mmHg以下或比基線水平降低50%以上被認(rèn)為可預(yù)防曲張靜脈再出血,但控制肝硬化腹水所需的最佳PPG下降閾值尚未達(dá)成共識(shí)。有研究提示,PPG降低至10 mmHg以下或比基線水平降低60%以上可有效控制腹水。TIPS術(shù)后還要重視病因治療,能夠?qū)IPS療效起到協(xié)同作用[14],改善預(yù)后。

四、展望

隨著TIPS技術(shù)不斷優(yōu)化,TIPS治療肝硬化腹水的療效已得到廣泛認(rèn)可,但TIPS最佳的適用人群、治療時(shí)機(jī)、支架的選擇和能夠有效控制腹水的術(shù)后PPG閾值仍需未來多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步闡明?？傊?對(duì)目前肝硬化腹水TIPS治療的研究進(jìn)展和尚待解決問題的深入剖析,必將有助于TIPS在肝硬化腹水治療中更規(guī)范、更合理的應(yīng)用,從而進(jìn)一步改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。