文苑 祝娟娟

相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示,病毒性肝炎、酒精性肝病、代謝性脂肪性肝病等慢性肝臟疾病患者全球已超過(guò)15億[1],當(dāng)機(jī)體短期內(nèi)受大量飲酒、病原體入侵、免疫抑制等誘發(fā)因素影響,可有肝功能快速惡化、凝血功能障礙等急性肝衰竭表現(xiàn),這一綜合征稱為慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure,ACLF)。當(dāng)前ACLF患者合并肝外器官衰竭的發(fā)生受到廣泛關(guān)注,2021年Mazzano團(tuán)隊(duì)[2]對(duì)符合歐洲肝臟ACLF研究協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)的全球30個(gè)隊(duì)列研究人群進(jìn)行薈萃分析,發(fā)現(xiàn)ACLF患者合并急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)的發(fā)生率高達(dá)49%,ACLF合并AKI患者預(yù)后差、院內(nèi)病死率高,發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且多元化[3],有研究提出系統(tǒng)性炎癥(systemic inflammation,SI)是ACLF合并AKI的發(fā)生發(fā)展中重要的致病因素,可推動(dòng)病情的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸[4]。本文就SI在ACLF合并AKI的發(fā)生發(fā)展機(jī)制進(jìn)行綜述。

一、系統(tǒng)性炎癥(SI)

當(dāng)病原體侵襲或組織損傷過(guò)度防御,機(jī)體促炎及抗炎平衡向前者傾斜,血清內(nèi)促炎細(xì)胞因子水平增高、免疫細(xì)胞活化標(biāo)志物表達(dá)上調(diào),稱為系統(tǒng)性炎癥[5]。既往系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammation response syndrome,SIRS)定義了感染相關(guān)的全身炎癥,但SIRS并不能準(zhǔn)確敏感地反映全身炎癥狀態(tài),特別在ACLF的背景下,脾亢引起的白細(xì)胞減少、β受體阻滯劑使用可致心率緩慢,使SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn)在ACLF的應(yīng)用受到限制[6],由此,Sepsis-3評(píng)分、q-sofa評(píng)分、CLIF-SOFA評(píng)分在ACLF中的應(yīng)用相繼被提出,其中CLIF-SOFA評(píng)分被指出更能預(yù)測(cè)ACLF患者的感染及器官衰竭障礙[7]。

二、ACLF發(fā)生SI的機(jī)制

通過(guò)對(duì)ACLF、肝硬化失代償期患者血液中如IL-8、IL-6等炎癥標(biāo)志物的檢測(cè),發(fā)現(xiàn)ACLF患者較后者人群炎癥標(biāo)志物的表達(dá)量明顯升高,提示炎癥的程度與疾病的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性[8]。當(dāng)前較大的多學(xué)科前瞻性研究在1 071名肝硬化患者中確定了急性肝硬化的三種臨床過(guò)程,包括代償期肝硬化、失代償期肝硬化及ACLF前期,并對(duì)其進(jìn)行血液檢測(cè)后指出ACLF前期患者處于炎癥高峰狀態(tài),認(rèn)為SI為ACLF的重要特征[9],ACLF患者通過(guò)感染、細(xì)胞死亡等方式誘導(dǎo)SI發(fā)生。

(一)感染 感染是ACLF常見(jiàn)并發(fā)癥之一。Fernandez[10]分析指出ACLF患者發(fā)生自發(fā)性腹膜炎、肺炎及敗血癥等感染事件極為頻繁,其中以革蘭陰性菌大腸埃希菌為最常見(jiàn)病原菌。此外,ACLF患者自身免疫抑制、長(zhǎng)期廣譜抗生素及糖皮質(zhì)激素使用、侵入性操作破壞天然免疫屏障,使念珠菌及曲霉菌等侵襲性真菌感染的發(fā)生率增加[11],還有其他如病毒、支原體等病原體感染均可引發(fā)ACLF患者發(fā)生炎癥反應(yīng)。ACLF繼發(fā)感染而導(dǎo)致SI的機(jī)制是多元化的,可主要依據(jù)以下三點(diǎn):①腸道菌群易位;門(mén)靜脈高壓作為ALCF患者的第二病理生理機(jī)制,致全身靜脈充血,微循環(huán)受破壞、腸道上皮結(jié)構(gòu)及黏膜屏障的通透性改變,腸道微生物及其產(chǎn)物可由內(nèi)皮細(xì)胞逃逸而易位至全身循環(huán)中表達(dá)一種獨(dú)特且保守的分子結(jié)構(gòu)稱為病原體相關(guān)模式分子(pathogen associated molecular pattern,PAMP)[12],當(dāng)PAMP被釋放,模式識(shí)別受體(pattern recognition receptor,PRR)對(duì)其識(shí)別以激活固有免疫的發(fā)生[13]。當(dāng)前對(duì)PRR的研究以Toll樣受體-4(Toll-like receptors4,TLR4)較為成熟,TLR4在輔助蛋白MD2幫助下檢測(cè)PAMP后可通過(guò)骨髓分化初級(jí)反應(yīng)蛋白-88 (myeloid differentiation primary response protein 88,MyD88)依賴途徑與β干擾素TIR結(jié)構(gòu)銜接蛋白(TIR-domain-containing adaptor inducing interferon-β,TRIF)途徑向細(xì)胞內(nèi)傳遞信號(hào),下游炎癥介質(zhì)被釋放,細(xì)胞因子及干擾素被產(chǎn)生,促進(jìn)了炎癥反應(yīng)的發(fā)生[14]。有研究[15]提出TLR4抑制劑TAK-242可直接與TLR4的結(jié)構(gòu)域結(jié)合以阻斷信號(hào)通路的傳導(dǎo),由此炎癥及器官損害獲得改善,當(dāng)與粒細(xì)胞集落刺激因子聯(lián)合使用時(shí),可有效抑制ACLF的炎癥并促進(jìn)肝再生[16],TLR4抑制劑的使用作為當(dāng)前ACLF新治療靶點(diǎn),其安全性及有效性值得進(jìn)一步研究。②免疫麻痹:ACLF的病程發(fā)展中,機(jī)體的免疫功能失衡,宿主的免疫細(xì)胞缺陷或異常,可表現(xiàn)為感染易感性。髓性抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)具有抑制免疫應(yīng)答的作用,有研究[17]發(fā)現(xiàn),當(dāng)HBV-ACLF患者發(fā)生感染時(shí),循環(huán)產(chǎn)物及細(xì)胞因子均可引發(fā)MDSCs的擴(kuò)增,使適應(yīng)性免疫中的T淋巴細(xì)胞增殖減少,增加了細(xì)菌的易感性。此外,當(dāng)ACLF患者單核細(xì)胞表型改變,有負(fù)性免疫調(diào)節(jié)作用的MER受體酪氨酸激酶(MER-rectortyrosine kinase)表達(dá)增加,下調(diào)了機(jī)體對(duì)感染的免疫應(yīng)答能力,使炎癥加重[18]。③遺傳因素:基因水平上,單核苷酸變異導(dǎo)致DNA序列差異,影響免疫應(yīng)答中細(xì)胞因子的產(chǎn)生與釋放而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng),影響疾病的進(jìn)展。既往對(duì)101例肝硬化急性失代償期及178例ACLF患者分別分析白細(xì)胞介素-1基因簇的兩個(gè)單核酸多態(tài)性,發(fā)現(xiàn)其多態(tài)性與ACLF的易感性相關(guān)[19]。同時(shí),也有研究指出NOD-2遺傳變異的ACLF患者的90天感染后病死率更高,從而認(rèn)為NOD-2的基因遺傳是感染發(fā)生的獨(dú)立因素[20]。臨床發(fā)現(xiàn),ACLF患者較非ACLF患者的感染發(fā)生率更高,ACLF中TLR3與干擾素信號(hào)通路的基因在中性粒細(xì)胞存在差異表達(dá)[21],TLR3傳導(dǎo)通路的減少可能影響炎癥的發(fā)生,這一發(fā)現(xiàn)為ACLF治療提供新的思路。

(二)細(xì)胞死亡 ACLF患者長(zhǎng)期慢性肝病損害基礎(chǔ)上疊加急性誘因的發(fā)生,此時(shí)可無(wú)內(nèi)外源性誘發(fā)因素,損傷的器官及組織將會(huì)自身釋放損傷相關(guān)模式分子(damage-associated molecular pattern,DAMP)誘導(dǎo)炎癥發(fā)生,與PAMP相似,DAMP被特異性PPR識(shí)別以介導(dǎo)固有免疫的進(jìn)一步發(fā)生[22]。此外,炎癥發(fā)生的扳機(jī)——炎癥小體(inflammasome)的啟動(dòng)及活化可由DAMP開(kāi)啟,促炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生。炎癥小體由受體蛋白NOD樣模式受體、接頭蛋白凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白ASC(apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain,ASC)及效應(yīng)蛋白Caspase-1前體三部分組成,依據(jù)NOD模式受體不同,炎癥小體的類別也不盡相同。炎癥小體被啟動(dòng)及活化后,一方面可促進(jìn)Caspase-1的自我剪切與活化,另一方面完成IL-18和IL-1β前體的剪切與釋放,從而啟動(dòng)、維持炎癥反應(yīng),同時(shí)活化后的Caspase-1還可裂解GasderminD蛋白并釋放其N端結(jié)構(gòu)域,使其移動(dòng)到細(xì)胞膜致膜孔的產(chǎn)生形成孔隙,細(xì)胞外的Na+、Ca+內(nèi)流,內(nèi)外滲透壓被破壞,胞膜破腫脹裂、細(xì)胞死亡,加重并擴(kuò)大了炎癥的范圍[23-24]。

三、SI與AKI

正常情況下,腎單位作為腎臟的結(jié)構(gòu)與功能單位,由腎小體及與之相連的腎小管所組成,由異質(zhì)細(xì)胞所構(gòu)成,系統(tǒng)性炎癥時(shí),大量的炎癥細(xì)胞、炎癥因子、趨化因子可通過(guò)對(duì)腎臟的功能及結(jié)構(gòu)破壞造成腎臟的損傷。

(一)血管活性物質(zhì)合成 ACLF患者全身高炎癥背景下,細(xì)胞因子刺激內(nèi)皮一氧化氮合酶 (endothelial nitric oxide synthases,eNOS) 活性,導(dǎo)致內(nèi)臟血管內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度活躍合成一氧化氮,刺激響應(yīng)剪切應(yīng)力,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)血管舒張。同時(shí),循環(huán)中的部分PAMP也具有擴(kuò)張血管特性,全身內(nèi)臟血管舒張,機(jī)體有效循環(huán)減少,激活交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),腎入球小動(dòng)脈收縮,腎灌注減少,腎小球?yàn)V過(guò)率減低[25-26]。由此,臨床上對(duì)ACLF合并AKI患者使用特利加壓素可有效改善患者生存率,而外源性輸注白蛋白提高膠體滲透壓擴(kuò)充血容量、減輕炎癥反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié),改善循環(huán)功能,可減少ACLF患者AKI的發(fā)生[27]。在未進(jìn)行肝移植的情況下,特利加壓素聯(lián)合白蛋白為當(dāng)前內(nèi)科常見(jiàn)且推薦的治療手段,可有效改善患者的腎功能[28],2021年Wong等人[29]將ACLF合并AKI患者以特利加壓素聯(lián)合白蛋白對(duì)比安慰劑聯(lián)合白蛋白的III期實(shí)驗(yàn)證實(shí),特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療有效,但存有如呼吸衰竭、惡心及腹痛等不良事件。Anand[30]通過(guò)招募連續(xù)使用特利加壓素的ACLF合并AKI患者,觀察其藥物使用的安全性及有效性,發(fā)現(xiàn)65%患者治療有效,而存有特利加壓素相關(guān)不良事件的患者預(yù)后常不佳,因此在使用時(shí)應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)其嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

(二)免疫介導(dǎo) SI可通過(guò)免疫介導(dǎo)的方式直接造成腎臟的急性損傷。巨噬細(xì)胞(macrophage,mac)在不同的組織環(huán)境下,被分化為促炎M1型及抗炎M2型而表達(dá)各自作用。ACLF患者DAMP及PAMP隨循環(huán)至腎小管濾過(guò),近曲小管上皮細(xì)胞(tubular epithlial cells,TEC)刷緣膜上存有的TLR4可將其識(shí)別,促進(jìn)巨噬細(xì)胞促炎表型M1型分化釋放溶酶體酶、NO等介質(zhì)直接介導(dǎo)腎損傷[31]。同時(shí),TEC的表達(dá)使氧化應(yīng)激、線粒體的代謝下降,導(dǎo)致Na+及CL-在腎小管中吸收減少,進(jìn)入致密斑的增加,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活,腎小球?yàn)V過(guò)率下降;另有血漿中存在的炎癥因子、脂多糖等物質(zhì)攻擊腎血管內(nèi)皮的糖萼,這一保護(hù)屏障被破壞后脫落,使血小板及白細(xì)胞的粘附增加,血流速度降低,血栓由此形成,導(dǎo)致腎血管局部缺陷,腎微循環(huán)障礙。此外,血管通透性增加,大量的液體、免疫細(xì)胞的侵入加重了腎臟的水腫,加重腎臟炎癥及損傷[32]。

(三)細(xì)胞代謝改變 ACLF患者于劇烈而又持續(xù)的炎癥背景下,細(xì)胞因子被釋放,免疫應(yīng)答被激活,此時(shí)機(jī)體為滿足炎癥及免疫活動(dòng)發(fā)生的高能量需求,優(yōu)先予其代謝營(yíng)養(yǎng)物的分配權(quán),抑制了外周器官的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消耗。為進(jìn)一步了解ACLF患者代謝改變所致AKI的機(jī)制,進(jìn)一步識(shí)別及開(kāi)展靶向治療,代謝組學(xué)的概念被引入至ACLF中。2020年EASL-CLIF團(tuán)隊(duì)[33]對(duì)181名ACLF、650名肝硬化失代償期、43名代償期肝硬化及29名正?；颊哌M(jìn)行非靶向代謝檢測(cè),發(fā)現(xiàn)ACLF患者系統(tǒng)炎癥下葡萄糖可優(yōu)先激活先天免疫細(xì)胞產(chǎn)生ATP,線粒體氧化磷酸化被抑制,線粒體功能障礙。研究還比較了318例無(wú)器官衰竭的肝硬化患者、105例無(wú)腎損傷及168例伴有腎損傷的ACLF患者,發(fā)現(xiàn)有腎損傷的特征代謝物明顯升高,證明了腎臟損傷與代謝改變相關(guān)?；诖藬?shù)據(jù)庫(kù)重新整理[34],觀察ACLF患者系統(tǒng)性炎癥與相關(guān)代謝呈正相關(guān),血液中的酮源性氨基酸被分解,外周線粒體內(nèi)β氧化受抑制而代謝低下致器官損傷;炎癥時(shí)PAMP可誘導(dǎo)下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經(jīng)而激活糖、蛋白質(zhì)及脂肪的代謝,協(xié)調(diào)能量的重新分配,糖代謝及線粒體功能的障礙,導(dǎo)致腎損傷的發(fā)生。

四、治療前景與總結(jié)

ACLF合并AKI進(jìn)展快、短期病死率高,根本性最有效的肝移植或肝腎聯(lián)合移植治療費(fèi)用高昂、肝腎源緊缺,為預(yù)防炎癥所致AKI的發(fā)生、緩解AKI的進(jìn)程,除特利加壓素聯(lián)合白蛋白等治療外,基于系統(tǒng)性炎癥在其發(fā)生發(fā)展中的作用,緩解過(guò)度全身炎癥、調(diào)節(jié)恢復(fù)免疫應(yīng)答、清除代謝炎癥因子等綜合“抗炎”治療被重視。提前預(yù)防性抗感染治療窗,積極控制感染源,其中抗生素利福昔明被證實(shí)在預(yù)防腸道細(xì)菌易位及內(nèi)毒素血癥治療上有效[35]。人工肝支持系統(tǒng)及腎臟替代治療可暫時(shí)替代部分肝腎功能,以清除炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子等物質(zhì),補(bǔ)充肝臟合成代謝物質(zhì)、維持酸堿平衡及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,但不同的人工肝模式、治療時(shí)間與次數(shù)、肝腎聯(lián)合替代治療的有效性及生存率仍需大量臨床研究證實(shí)。此外,ACLF存在潛在可逆性,干細(xì)胞修復(fù)在肝衰竭中治療前景巨大[36],間充質(zhì)細(xì)胞由靜脈輸注后聚集于肝臟局部發(fā)揮“歸巢效應(yīng)”,分化為新的肝臟功能細(xì)胞并起免疫調(diào)節(jié)作用,也可改善肝臟微環(huán)境而起“直接抗炎作用”,提高了ACLF患者的生存率,減少并發(fā)癥的發(fā)生?？傊?如何依據(jù)患者個(gè)體性差異安全且有效地選擇治療方式,仍有極大的研究空間,值得進(jìn)一步深入探討。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。