范芯銣 劉銘佳 王慶 汪慧

原發(fā)性肝癌是2020年全球第六大最常見的癌癥,也是癌癥死亡的第三大原因[1]。原發(fā)性肝癌主要有肝細胞癌(HCC, 約85%)和肝內(nèi)膽管癌(ICC, 約10%)。其中HCC源于肝細胞,ICC源于膽管細胞,另外,存在著罕見的混合型肝細胞-膽管細胞癌(cHCC-CCA),即同時表現(xiàn)出肝細胞分化和膽管分化,占比不到5%。此外,罕見的原發(fā)性肝癌類型還有纖維板層肝癌(FLC)、肝血管內(nèi)皮瘤(hepatic haemangioendothelioma)和肝血管肉瘤(hepatic angiosarcoma),占比不到5%[2]。

一、流行病學(xué)

世界上原發(fā)性肝癌發(fā)病率最高的是亞洲和非洲。蒙古發(fā)病率最高,為每10萬人中有93.7人。1978年至2012年,HCC發(fā)病率在一些高發(fā)病率地區(qū)(亞洲國家和意大利)有所下降,但在許多低發(fā)病率地區(qū)(印度、美洲、大洋洲和大多數(shù)歐洲國家)有所上升[3]。

ICC的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)存在差異,與特定地區(qū)的危險因素直接相關(guān),泰國的發(fā)病率最高,為每10萬男性96例[4]。然而ICC的發(fā)病率在過去40年里有所增加。在美國,1973年至2012年間,ICC的發(fā)病率從每10萬人中0.44例增加到了1.18例[5]。

二、危險因素

HCC和ICC在危險因素上有所不同。HCC的危險因素主要與乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)相關(guān),另外,西方國家的過度飲酒及我國糧食作物的黃曲霉毒素污染也是不可忽視的危險因素之一。全球兒童HBV新感染病例減少,但非洲兒童的流行率仍然很高(3%)[6]。得益于直接抗病毒藥物(DAAs,direct acting antiviral agents)的誕生和飛速發(fā)展,尤其是2016年,NS5B聚合酶核苷類似物抑制劑/NS5A抑制劑(索磷布韋/維帕他韋)獲批上市,成為首個抗HCV單一片劑方案,HCV治愈率高達99%,使HCV背景下的HCC發(fā)病率下降[7]。隨著乙型和丙型肝炎的流行率下降,HCC的主要危險因素似乎正在向非病毒因素過渡,非酒精性脂肪肝(NAFLD)和酒精性脂肪肝(AFLD)等代謝性危險因素的流行率正在增加,并可能共同成為全球HCC的主要原因[8]。

ICC的危險因素因地域不同具有很大差異,在高危地區(qū),如泰國東北部,ICC的主要危險因素是血吸蟲、華支睪吸蟲和肝內(nèi)膽管結(jié)石。在低風(fēng)險地區(qū),如歐洲和北美,原發(fā)性硬化性膽管炎和炎癥性腸病是ICC最常見的危險因素。此外,酒精性肝病、肝硬化、肝炎病毒、糖尿病等也被報道與ICC有關(guān)[9]。但這些已知的危險因素只占ICC病例的一小部分,大多數(shù)診斷為膽管癌的患者中沒有發(fā)現(xiàn)誘發(fā)因素[9-10]。

三、分子生物學(xué)特點

在分子水平,一些基因組改變只發(fā)生在HCC或ICC中,如HCC中的TERT端粒逆轉(zhuǎn)錄酶啟動子突變、CTNNB1突變,ICC中的FGF擴增/融合基因、KRAS、BRAF和IDH1/2突變[11]。而大部分在HCC中發(fā)現(xiàn)的基因組改變,同樣可以在cHCC-CCA和iCCA中被發(fā)現(xiàn),但其發(fā)生頻率有所不同。HCC和ICC的特異性分子改變與形態(tài)學(xué)亞型相關(guān)。在HCC中,TP53突變與粗梁型團塊型的肝細胞癌亞型(MTM HCC)密切相關(guān),提示腫瘤早期復(fù)發(fā)和較差的總體存活率;而CTNNB1突變與細梁型假腺管型的肝細胞癌亞型(MTP HCC)密切相關(guān),而脂肪性肝炎亞型肝細胞癌顯示頻繁的IL-16/JAK/STAT活化,而無CTNNB1、TERT和TP53通路的改變[12]。在ICC中,KRAS(15%～30%)和TP53(10%～40%)突變常見于大膽管型ICC,而IDH1/2突變和FGFR2融合突變常見于小膽管型ICC,除這些高頻突變外,還存在BRAF、BAP1、PIK3CA、GNAS、ARID1A、Smad4、PTEN、MDM2、EGFR、ERBB2/HER2突變[13]。通常,cHCC-CCA患者表現(xiàn)出肝祖細胞表型且有CK19、CD133和CD56的表達。此外,在HCC患者中,有一種腫瘤亞型也表現(xiàn)出祖細胞表型,且分化程度較低[14]。

四、治療

HCC的治療主要依據(jù)巴塞羅那(BCLC)臨床肝癌分期系統(tǒng),該系統(tǒng)綜合考慮了患者的體能情況、腫瘤負荷、肝功能,根據(jù)不同分期,提出相應(yīng)的治療策略。對于早期患者,根治性手術(shù)切除和肝移植是獲得長期生存的主要機會,對于部分合并有嚴(yán)重肝硬化或腫瘤高危部位等不能耐受手術(shù)的早期患者,局部治療(如消融術(shù)、經(jīng)動脈化療栓塞、放射治療)是首選治療方法[14-15]。對于中晚期患者,靶向藥物和免疫藥物的出現(xiàn)帶來了新的希望。2007年,索拉非尼(Sorafenib)是第一個被FDA批準(zhǔn)用于不可切除肝細胞癌一線治療的多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑(TKI)。REFLECT研究表明,侖伐替尼(Lenvatinib)顯示出非劣效于Sorafenib,二者的總體生存(OS)分別為13.6個月vs.12.3個月,2018年Lenvatinib是第二個被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期HCC的一線藥物。IMbrave150研究結(jié)果顯示,阿替利珠單抗(Atezolizumab)和貝伐珠單抗(Bevacizumab)的組合較相比Sorafenib,可顯著改善生存期(中位生存期19.2個月vs 13.4個月),2020年被FDA批準(zhǔn)為治療晚期HCC的一線藥物,是首個獲批的肝癌免疫聯(lián)合療法[16-17]。但目前尚無有效的生物標(biāo)志物可以用于指導(dǎo)臨床策略,且在治療過程中,藥物抵抗即耐藥性也限制了療效。

ICC的早期治療同樣以手術(shù)為主[18],對于無法手術(shù)的ICC患者,治療以化療為主,以吉西他濱為主的全身化療是首選治療策略。晚期膽管癌一線治療一直沒有新進展,直到TOPAZ-1臨床試驗證實,在標(biāo)準(zhǔn)化療方案中加入免疫治療藥物度伐利尤單抗(Durvalumab)可改善患者生存期(中位生存期12.8個月vs.11.5個月)[19]。TOPAZ-1臨床試驗是膽管癌免疫治療的首次成功,2022年9月2日,FDA批準(zhǔn)度伐利尤單抗(Durvalumab)聯(lián)合吉西他濱和順鉑用于晚期膽管癌患者。對有基因突變的患者,可采用針對性的靶向治療,例如艾伏尼布(Ivosidenib)適用于IDH1突變的膽管癌,曲妥珠單抗(Trastuzumab)適用于HER-2擴增的膽管癌,培美替尼(Pemigatinib)、英菲格拉替尼(Infigratinib)、福巴替尼(Futibatinib)適用于FGFR2融合或重排膽管癌[20],但已知的靶點治療僅適用于少數(shù)患者。

雖然手術(shù)切除和肝移植是原發(fā)性肝癌患者的根治方法,但大部分患者確診時已是中晚期,錯過了最佳治療時機,早篩查、早診斷、早治療至關(guān)重要。對于中晚期原發(fā)性肝癌的患者,還需多學(xué)科努力、深入了解發(fā)病機制、開創(chuàng)新的治療策略、研發(fā)增敏藥物克服耐藥性,改善晚期肝癌患者的總體生存率。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。