唐敏 沈鎮(zhèn)揚 陸倫根

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種慢性膽汁淤積性肝病,其特征是針對小葉間膽管的炎癥過程,導(dǎo)致膽管破壞和門脈纖維化,進而發(fā)展為膽汁性肝硬化。盡管PBC發(fā)病率不高且近年來因PBC肝移植的病例數(shù)有所下降,但其仍是肝移植的主要適應(yīng)證,表明其還需更有效的藥物治療[1]。熊去氧膽酸(UDCA)作為PBC治療的一線藥物,能顯著改善膽汁淤積和肝組織病理學(xué)變化,進而提高PBC患者的生存率[2]。然而,大約有30%的PBC患者對UDCA反應(yīng)不佳,這可能導(dǎo)致疾病進展[3]。對UDCA治療反應(yīng)不佳的最危險因素是診斷時年齡過早(<45歲)和就診時已處于晚期[4]。這一觀察結(jié)果為聯(lián)合UDCA的二線治療提供了依據(jù)。近年來,核受體等新靶點的發(fā)現(xiàn)推動了PBC的新藥研發(fā),為PBC的二線治療提供可能。這些二線新藥的靶點主要集中在改善膽汁淤積、抗纖維化、調(diào)節(jié)免疫以及緩解癥狀等方面。本文旨在介紹上述二線新藥靶點的最新研究進展,以期為PBC患者的治療提供新的臨床思路。

一、改善膽汁淤積的潛在治療靶點

(一)靶向法尼醇X受體 作為細胞內(nèi)膽汁酸(BA)受體和BA穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,法尼醇X受體(FXR)已成為膽汁淤積性肝病的中心治療靶點[5]。FXR的藥理學(xué)激活在刺激BA輸出的同時抑制BA的攝取與合成,進而降低肝細胞內(nèi)BA水平[6]。此外,FXR還可通過抑制核因子κB信號傳導(dǎo)發(fā)揮抗炎作用[7]。

1.FXR激動劑:奧貝膽酸(OCA)是一種甾體FXR激動劑,由天然的BA鵝脫氧膽酸半合成而來,它仍保持BA的結(jié)構(gòu)。OCA能改善肝臟的BA排泄并減少肝細胞暴露于毒性BA中[8]。除了維持BA穩(wěn)態(tài),OCA還可促進肝臟碳酸氫鹽的分泌及緩解肝臟炎癥,進而改善膽汁淤積[9]。此外,已經(jīng)開發(fā)出越來越多的對FXR具有更高親和力的非甾體FXR激動劑,其不再具有BA結(jié)構(gòu),因此也具有不同的藥代動力學(xué)、功效和安全性[10]。在這些激動劑中,有些可能作為腸道FXR配體發(fā)揮作用。目前,有兩種化合物Cilofexor和Tropifexor正處于II期臨床研發(fā)階段。

2.成纖維細胞生長因子19:激動FXR能刺激末端回腸中成纖維細胞生長因子19(FGF19)的產(chǎn)生,后者到達肝臟與FGFR4/β-klotho受體復(fù)合物結(jié)合,并通過抑制限速因子抑制細胞色素7A1(CYP7A1)酶,從而減少肝臟BA合成[11]。Aldafermin是人FGF19的類似物,與FGF19有95.4%的同一性,其保留有效抑制CYP7A1表達的能力,但不觸發(fā)FGF19介導(dǎo)的肝癌發(fā)生所必需的信號通路[12]。

(二)靶向過氧化物酶體增殖物激活受體 過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)與FXR屬于同一核受體家族。PPAR是BA形成的轉(zhuǎn)錄修飾劑并可調(diào)節(jié)肝臟炎癥和纖維化[5]。PPAR存在三種亞型:α/γ/δ,其中PPAR-α是肝臟中的主要亞型。這三種亞型在肝臟不同的實質(zhì)和非實質(zhì)細胞區(qū)表達,使它們成為PBC治療的靶點。苯扎貝特是一種有效的泛PPAR激動劑,非諾貝特是一種更具選擇性的P9PAR-α激動劑,這些貝特類藥物在幾十年來已獲準用于治療血脂異常,其也可通過抑制肝臟CYP7A1酶而減少肝臟BA合成[13]。Seladelpar是一種選擇性PPAR-δ激動劑,其可減少BA合成并防止毒性BA在肝細胞中的累積。Seladelpar還可減少膽固醇的合成并抑制其飲食吸收,從而降低可用于BA合成的膽固醇水平[14]。與其他PPAR相比,PPAR-γ在BA代謝調(diào)節(jié)中的直接作用尚未見報道。Elafibranor是一種對α/δ亞型具有親和力的PPAR激動劑,而Saroglitazar是一種對α/γ亞型具有親和力的PPAR激動劑,目前已報告此類藥物可能存在心血管和腎臟的不良反應(yīng)[15]。

(三)靶向糖皮質(zhì)激素受體 布地奈德是一種糖皮質(zhì)激素,其具有抗炎和免疫抑制作用,該藥物主要用于重疊綜合征和非肝硬化自身免疫性肝炎。最近的研究表明其還可促進碳酸氫鹽分泌,并通過調(diào)節(jié)孕烷X受體處理有毒BA[16]。

(四)核受體以外的抗膽汁淤積劑 去甲熊去氧膽酸(Nor-UDCA)是UDCA的側(cè)鏈縮短衍生物,其可避免與甘氨酸和牛磺酸的側(cè)鏈結(jié)合,使其易被膽管細胞重吸收回肝血竇與肝細胞,從而促進膽管細胞的排泌作用[17]。與UDCA不同,Nor-UDCA在膽管細胞和肝細胞之間發(fā)生膽肝分流,使得富含碳酸氫鹽的膽汁增加并在肝內(nèi)富集[18]。此外,Nor-UDCA在動物模型中顯示出良好的抗膽汁淤積、抗炎和抗纖維化作用[19]。由于Nor-UDCA增強了碳酸氫鹽保護傘,因此它可能是多種以碳酸氫鹽分泌缺陷為特征的膽管病(例如PBC)的治療方法。值得注意的是,Nor-UDCA不通過FXR或其他核受體發(fā)揮作用,這使其能夠成為靶向核受體藥物的組合藥物。

二、抗肝纖維化

Setanaxib是一種口服小分子藥物,是NADPH氧化酶(NOX)1和4亞型的選擇性抑制劑。NOX酶的激活是許多多因素疾病發(fā)病的關(guān)鍵,該藥物已在腎纖維化和特發(fā)性纖維化的II期試驗中進行了研究。在體外和動物研究中,該化合物已被證明可能發(fā)揮抗炎作用并阻止肝纖維化的發(fā)生[20]。

三、調(diào)節(jié)免疫

利妥昔單抗是一種靶向CD20抗原的B細胞耗竭單克隆抗體;RhuDex,一種新型的T淋巴細胞共刺激調(diào)節(jié)劑;Cenicriviroc,一種雙重CCR2/CCR5趨化因子受體拮抗劑;以及CCL24單克隆抗體CM-101等免疫調(diào)節(jié)化合物還未有令人信服的臨床數(shù)據(jù)報道,但這些藥物很可能在PBC的早期階段發(fā)揮作用。

四、緩解癥狀

(一)瘙癢 目前PBC瘙癢的機制尚不清楚。有毒的疏水性BA潴留被認為起到關(guān)鍵的致病作用?？紒硐┌肥悄壳癙BC瘙癢的一線治療選擇?？紒砭S侖是一種陰離子交換樹脂,其BA結(jié)合能力比考來烯胺高7倍且不良反應(yīng)較少,盡管它能有效降低血清BA水平,但在減輕瘙癢嚴重程度方面似乎并不比安慰劑更有效[21]。回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運體(IBAT)是負責重吸收腸道膽汁酸至腸上皮細胞的蛋白,其主要在回腸遠端表達。在PBC中,回腸BA吸收增加,IBAT抑制劑可阻止BA的腸道重吸收而改善瘙癢[22]。Mas相關(guān)G蛋白偶聯(lián)受體X4(MRGPRX4)是一種新發(fā)現(xiàn)的BA和膽紅素受體,可能在PBC瘙癢中發(fā)揮作用,為止癢治療提供新的希望[23]。

(二)疲勞 目前PBC疲勞的確切機制尚不明確。神經(jīng)類固醇過度激活γ-氨基丁酸A型(GABA-A)受體會導(dǎo)致認知功能障礙和疲勞[24]。Golexanolone是一種新型小分子GABA-A受體拮抗劑,正在開發(fā)用于治療認知和知覺障礙,其可以恢復(fù)肝性腦病動物模型的空間學(xué)習和運動協(xié)調(diào)能力,并在針對人肝性腦病的研究中取得了一定進展[25]。

五、總結(jié)與展望

合適劑量的UDCA是PBC治療的基石,若患者對UDCA反應(yīng)不佳,則應(yīng)開始二線治療。核受體等新靶點的發(fā)現(xiàn)推進了PBC二線治療的發(fā)展。目前唯一獲批的二線治療是甾體FXR激動劑OCA,其劑量受瘙癢癥發(fā)生所限制。人們希望使用非甾體FXR激動劑(如Cilofexor和Tropifexor)治療能減輕瘙癢,然而情況并非如此。泛PPAR激動劑苯扎貝特常作為PBC的二線治療而超說明書使用,其優(yōu)點是可改善瘙癢癥狀,但也可能引起肌痛。瘙癢和疲勞是PBC患者常見的癥狀,在這方面,PPAR激動劑Seladelpar和Elafibronar可改善相關(guān)癥狀且迄今未觀察到嚴重的肌痛病例。在未來,多種二線藥物將根據(jù)患者疾病階段、是否存在纖維化以及患者是否存在嚴重瘙癢和疲勞癥狀而被更多地在臨床上應(yīng)用。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。