陳鳳 李兵 楊漢豐

肝臟是人體不可或缺的內(nèi)臟器官,肝儲備功能代表著肝臟自我修復(fù)和再生的能力,是解剖學(xué)、組織學(xué)和生化相互作用的結(jié)果。當(dāng)肝臟遭受各種各樣的致病因子傷害或部分組織損失(如肝臟部分切除術(shù))所帶來的應(yīng)激挑戰(zhàn)時,可通過多種不同細(xì)胞的生長和擴增來恢復(fù)肝臟質(zhì)量,反之,肝臟如果不能適應(yīng)這些挑戰(zhàn),就會發(fā)生肝功能損害甚至衰竭[1]。肝功能的評估對于確定以下內(nèi)容至關(guān)重要:與病因無關(guān)的急性或慢性肝病的嚴(yán)重程度、長期預(yù)后、疾病進展情況、手術(shù)風(fēng)險和抗病毒治療的效果。因此全方位評價肝臟功能,既有助于分析患者病情,也有助于制定治療方法及評估疾病預(yù)后。肝活檢是評估肝損傷的一線方法,由于其具有侵入性和一些不可忽略的風(fēng)險,目前已經(jīng)開發(fā)了許多替代方法,常用的主要有常規(guī)實驗室檢查、綜合評分系統(tǒng)、影像學(xué)技術(shù)、藥物代謝實驗等,但均有各自的不足之處。近些年,隨著影像技術(shù)的逐步革新,影像學(xué)檢查聯(lián)合肝臟形態(tài)特征及體積大小,有助于更好地評估肝臟的功能狀態(tài)。

一、臨床常用的評價方法

(一)常規(guī)實驗室檢查 血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高表明肝細(xì)胞正在遭受破壞但不能反映肝功能,相反白蛋白、膽紅素和凝血酶原時間是反映肝細(xì)胞功能的標(biāo)志物[2]。白蛋白和膽紅素分別是合成功能和排泄功能的替代指標(biāo),凝血酶原時間是血液凝固趨勢的量度,三者均易受肝外因素影響。堿性磷酸酶會隨膽管阻塞而升高,也是肝臟損傷的一個指標(biāo)。

(二)綜合評分系統(tǒng)

1.Child-Pugh評分(也稱Child-Turcotte-Pugh評分):Child-Pugh評分[3]是現(xiàn)階段臨床上應(yīng)用最多的綜合評價肝硬化患者肝臟儲備功能的方式,由血清膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間、腹水、肝性腦病5項指標(biāo)構(gòu)成。其主要的缺點有:腹水和肝性腦病為人為評估、分類沒有考慮患者的腎臟功能、同一級別患者可能肝功能差距很大等。

2.終末期肝病模型(model for end stage liver disease,MELD)評分:2002年美國建立MELD評分最初用來確定等待接受肝移植術(shù)后患者的排列次序,現(xiàn)階段已被確立為晚期肝病患者短期生存的可靠指標(biāo)[4]。MELD 評分[5]計算公式為9.57×loge(血清肌酐)+3.78×loge(總膽紅素)+11.2×loge(國際標(biāo)準(zhǔn)化比,INR)+6.43。MELD評分雖然不受人為因素影響,但其不足之處在于易受其他非肝病因素的影響,且僅有兩個觀察指標(biāo),缺乏更多的觀察信息。

3.吲哚靛青綠(indocyanine green,ICG)清除試驗:ICG是一種相對無毒、不穩(wěn)定的化合物,在靜脈給藥時會和白蛋白相結(jié)合,從血液中去除ICG依賴于肝血流量、肝實質(zhì)細(xì)胞功能和膽汁排泄。ICG清除試驗被描述為一種有用的動態(tài)肝功能測試,主要用來評估終末期肝硬化患者的預(yù)后、接受肝臟外科手術(shù)及等待肝移植患者的肝功能[6],ICG清除實驗的不足之處主要在于不能精確到肝段功能的評估。

二、影像學(xué)評估方法

(一)超聲 肝纖維化會導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)和功能顯著改變,因此早期診斷和準(zhǔn)確分期對于臨床管理計劃和阻止進展為肝硬化、肝細(xì)胞癌(HCC)和其他并發(fā)癥如肝肺綜合征和肝性腦病至關(guān)重要。超聲檢查是一種非侵入性、價格低廉、方便快捷的評價肝纖維化嚴(yán)重程度的技術(shù)手段。

1.高頻超聲:高頻超聲利用形態(tài)學(xué)和血流動力學(xué)特征來識別肝纖維化及其并發(fā)癥,例如肝門靜脈高壓癥的特征,門靜脈高壓、靜脈曲張、腹水等,是一種簡便的評價方法。韓志鈞等[7]研究138例肝硬化患者門靜脈充血指數(shù)(congestion index,CI)、血流量(portal venous flow,PVF,QPV)與肝儲備功能的關(guān)系,得到 CI、QPV與ICG 15min滯留率(ICG-Retention 15,ICGR 15)對肝儲備功能評估效能相同,Child-Pugh分級越高,患者ICGR l5越高、CI越高、QPV越增多,其間呈正相關(guān)。

2.超聲彈性成像:超聲彈性成像借助于測量肝組織變形和機械振動時的波轉(zhuǎn)換速度來量化肝臟硬度,是定量評估肝纖維化極為重要的工具,可作為代替肝活檢的診斷方式。超聲彈性成像技術(shù)[8]包括準(zhǔn)靜態(tài)彈性成像、瞬時彈性成像(transient elastography,TE)、聲輻射力脈沖(acoustic radiation force impulse ,ARFI)、剪切波彈性成像(shear wave elastography,SWE)。超聲實時組織彈性成像(real time tissue elastography,RTE)是一種半定量準(zhǔn)靜態(tài)彈性成像技術(shù)。TE在評估肝纖維化嚴(yán)重程度方面已得到廣泛認(rèn)可。鄭劍等[9]指出,SWE、TE評價肝纖維化的準(zhǔn)確度相當(dāng),但均比RTE更好。Wei等[10]采用ARFI定量104 例臨床確診的乙肝肝硬化患者的剪切波速度,結(jié)果顯示,隨著 Child-Pugh等級的增加,ARFI值增加,ARFI診斷失代償期肝硬化的ROC曲線下面積(AUC)為0.841。

3.超聲造影(contrast-enhanced ultrasound,CEUS):CEUS是在向外周靜脈注入造影劑后經(jīng)過超聲波顯示儀觀察組織的實時動態(tài),CEUS會獲得比普通超聲更多的額外信息,包括微脈管系統(tǒng)中的流動、緩慢流動和灌注動力學(xué)?，F(xiàn)階段CEUS大多數(shù)應(yīng)用于肝臟局灶性病變的檢測和定性,而在肝臟彌漫性病變(如肝纖維化)的評估結(jié)果尚存爭議。一個薈萃分析指出[11],與肝活檢相比,CEUS測量的肝靜脈到達(dá)時間(hepatic vein arrival time,HVAT)檢測肝硬化的總體敏感性、特異性、陽性似然比和陰性似然比分別為 0.83、0.75、3.45和0.28。Yi等[12]對45例非肝硬化腫瘤患者在肝部分切除術(shù)前了進行ICG清除試驗和CEUS檢查,得到CEUS的時間密度曲線(time-intensity curve,TIC)生成參數(shù)峰值時間和到達(dá)時間,可以很容易對ICGR 15>10%的患者進行定性評估。

(二)CT

1.三維重建技術(shù):肝體積大小可反映肝實質(zhì)細(xì)胞容量的變化,CT的三維重建技術(shù)是測定肝臟容積最直觀有效的手段,但單一的容積測定很難精準(zhǔn)地評估肝功能,因此需結(jié)合其他方法綜合評價。與正常人對比[13],肝硬化合并肝纖維化患者的肝臟各葉和總體積均縮小,肝右葉體積、肝總體積隨 Child-Pugh分級的增加而逐漸縮小。Cai等[14]對118名肝大部切除術(shù)患者進行邏輯回歸分析,以識別肝切除術(shù)后肝衰竭(PHLF)的獨立危險因素并生成預(yù)測模型,用34名患者進行驗證,最后得出未來殘肝體積/估計的標(biāo)準(zhǔn)總肝體積(FLV/eTV)和術(shù)前血小板計數(shù)是PHLF的獨立預(yù)測因素,且FLV/eTV≤0.56和PLT計數(shù)≤145×109/L的患者發(fā)生PHLF的風(fēng)險較高。

2.CT灌注成像(computed tomography perfusion,CTP):CTP利用對靜脈注射對比劑定量提取肝臟微循環(huán)的生理灌注參數(shù),從而獲取TIC曲線。TIC曲線既可以直接被描述,也可以通過計算得到各種灌注參數(shù)。但是CTP僅反映血流相關(guān)性肝儲備功能,因而不應(yīng)取代常規(guī)成像,它應(yīng)該被視為一種可能的補充工具。楊懷龍等[15]比較68例HCC患者的肝動脈灌注量(HAP)、門靜脈灌注量(PVP)、總肝灌注量(TLP)、肝動脈灌注指數(shù)(HAPI)與Child-Pugh分級的相關(guān)性,隨著Child-Pugh分級的增加,HAPI升高,PVP 和TLP降低,但HAP變化不明顯。D'Onofrio等[16]研究得到CTP參數(shù)達(dá)峰時間與ICGR 15存在強相關(guān)性。

3.雙能計算機斷層掃描 CT(dual-energy computed tomography):雙能CT通過利用高能和低能光子光譜與不同組織和材料的原子成分相互作用之間的差異來生成傳統(tǒng)單能CT無法獲得的詳細(xì)解剖和功能圖像。已有研究表明[17],從平衡期肝臟常規(guī)增強CT獲得的細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)(extracellular volume fraction,ECV)可應(yīng)用于定量評估肝纖維化程度。Nagayama等[18]對117例經(jīng)活檢證實的肝纖維化患者進行常規(guī)增強和雙能CT掃描,比較不同纖維化階段ECV和碘清除率(iodine washout rate,IWR)之間的差異,結(jié)果IWR比ECV更準(zhǔn)確地預(yù)測肝纖維化,因此雙能CT可比常規(guī)CT具有更高的診斷率和價值。石橋等[19]研究指出雙能量CT參數(shù)肝動脈供血比重碘分?jǐn)?shù)(aterial iodine fraction,AIF)及門靜脈血流碘含量(portal venous blood flow iodine content,PVIC)隨肝硬化程度加重而呈逐級降低,可作為評價肝功能狀態(tài)的潛在指標(biāo)。

(三)磁共振(MRI)

1.釓塞酸二鈉(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriaminepentaacetic acid,Gd-EOB-DTPA)增強MRI:釓塞酸二鈉是一種順磁性肝膽成像MRI造影劑,釓塞酸二鈉增強MRI不僅可用于評價肝硬化患者的肝臟損傷程度、肝纖維化的分期、肝臟整體和殘余功能,還可用于鑒別肝臟局灶性病變及預(yù)測疾病預(yù)后,其應(yīng)用潛力巨大,是近些年研究的熱點。劉茂童等[20]將82例患者釓塞酸二鈉增強后行T1mapping成像后獲得肝細(xì)胞分?jǐn)?shù)(hepatocyte fraction,HeF)及K值,結(jié)果HeF及K值與MELD均呈負(fù)相關(guān)。劉振等[21]對118例乙肝患者行釓塞酸二鈉增強掃描,得出肝膽期參數(shù)相對強化程度(relative enhancement,RE)和肝臟-門靜脈強化程度比值(liver-portal vein contrast ratio,LPC)與乙肝患者肝纖維化分期、肝功能分級均呈負(fù)相關(guān)。Shi等[22]用放射組學(xué)對60例肝癌患者的Gd-EOB-DTPA增強MRI圖像提取出165個放射組學(xué)特征,并選擇9個特征建立預(yù)測分類模型,分類模型在識別 ICGR 15 <10%、15%和20%的AUC值分別為0.90、0.954和0.996。

2.磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography,MRE):MRE使用無創(chuàng)相位對比技術(shù)和序列定量估計體內(nèi)組織的機械性能,它是評估肝臟硬度的可靠技術(shù),對肝纖維化的檢測和分期比超聲彈性成像更為準(zhǔn)確。Li等[23]探索HCC患者非腫瘤區(qū)肝臟硬度與ICGR-15和ICG血漿清除率(ICG-K)的相關(guān)性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)非腫瘤實質(zhì)的肝硬度值與ICGR-15呈顯著正相關(guān),而與ICG-K呈負(fù)相關(guān)。除此之外,較高的肝臟硬度值和血清白蛋白水平是肝外科切除術(shù)后主要并發(fā)癥的獨立預(yù)測因素,兩者組合預(yù)測主要并發(fā)癥的AUC值為0.84[24]。

3.MRI其他序列:在過去的幾十年中,MR成像已發(fā)展成為一種非常有價值的工具,可用于非侵入性的檢測和量化肝臟功能狀態(tài)。徐光如等[25]對51例肝硬化合并肝癌患者測量ADC值,以Child-Pugh分級為標(biāo)準(zhǔn),ADC值下降患者其儲備功能受損。韓家興等[26]研究IVIM對乙肝肝硬化患者肝功能評估的價值,得出D值與乙型肝炎肝硬化患者肝功能分級無相關(guān)性,而D*、f、ADC值與肝功能分級呈負(fù)相關(guān)。張茜茹等[27]用T1mapping、T2mapping定量評價肝泡型包蟲病的肝功能,結(jié)果顯示隨肝功能Child-Pugh分級不同,其T2mapping測量值存在差異,而T1mapping測量值差異不明顯。

(四)99mTc-GSA SPECT/CT顯像 人體中去唾液酸糖蛋白受體(asialoglycoprotein receptor,ASGPR)在正常肝細(xì)胞表面表達(dá),但ASGPR數(shù)目會因各種疾病而減少,因此可借助于殘留肝細(xì)胞的ASGPR數(shù)目來體現(xiàn)肝臟損傷的情況。半乳糖基人血清白蛋白(galactosyl human serum albumin,GSA)會與ASGPR特異性結(jié)合,并可以利用SPECT/CT 圖像將殘余肝細(xì)胞的分布可視化,是一種肝功能定量評估的方法。通過99mTc-GSA SPECT/CT 顯像測量的全肝平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(mean standardized uptake value ,SUVmean)能夠準(zhǔn)確地預(yù)測嚴(yán)重肝纖維化[28]。

三、總結(jié)與展望

肝臟在結(jié)構(gòu)和功能上都非常復(fù)雜,目前仍然沒有關(guān)于肝功能儲備評估工具的全球共識,如何準(zhǔn)確評估患者的肝臟功能仍是未來研究的重點及難點。影像學(xué)檢查可以結(jié)合肝臟形態(tài)和潛在的功能信息,不但能夠用于評價肝臟纖維化和肝臟儲備功能、監(jiān)測各種慢性肝病的進展,還可以在術(shù)前確定肝殘余量、判斷疾病及手術(shù)預(yù)后并幫助決定治療策略。雖然目前研究仍有局限性,但是隨著未來技術(shù)的進步,預(yù)計在臨床實踐中的應(yīng)用將會增加。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。