姜曼蕾, 許 飛, 張倫理

1 贛州市第五人民醫(yī)院疑難肝病科, 江西 贛州 341000; 2 南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科, 南昌 330006

HBV是一種嗜肝DNA病毒,主要感染肝細胞并引起肝臟疾病[1]。全世界約有2.57億人患有慢性感染,其中近25%死于肝癌或肝衰竭的肝臟相關(guān)并發(fā)癥[2]。我國HBV感染發(fā)病率隨著新生兒乙型肝炎疫苗接種和母嬰阻斷技術(shù)的開展已大大降低,從HBV的高流行區(qū)轉(zhuǎn)變?yōu)橹械攘餍袇^(qū)[3-4]。目前我國一般人群的HBsAg陽性率為5%～6%,HBV感染人群數(shù)量仍然較大[5]。慢性乙型肝炎(CHB)仍然是影響全球肝臟相關(guān)發(fā)病率和病死率的主要原因,抗病毒治療是最主要的治療手段,適應(yīng)證主要是針對HBeAg陽性或陰性的CHB或肝硬化患者,對免疫耐受期和免疫控制期CHB一般不推薦治療。相較于高病毒載量HBV感染者,低病毒載量HBV感染者肝功能大多正常,常被認為處于免疫控制期,一般不予以抗病毒治療,但臨床仍有一部分患者存在肝臟炎癥和纖維化進展。本研究旨在明確低病毒載量HBV感染者肝臟炎癥及纖維化情況。

1 資料與方法

1.1 研究對象 參照《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[6],選取2019年4月—2022年6月贛州市第五人民醫(yī)院就診,≥18歲慢性HBV感染者,排除急性HBV感染,懷孕,合并感染HCV、HDV或HIV,接受皮質(zhì)類固醇、化療或免疫抑制治療的患者,移植受者和血液透析患者。完善肝功能、肝瞬時彈性成像、高敏DNA檢查,篩選出20 IU/mL

1.2 血清觀察指標及檢測方法 肝功能指標測定采用日立 008AS全自動生化儀(日立醫(yī)療器械株式公社,日本),血清 HBsAg 定量測定采用優(yōu)邁科200化學(xué)發(fā)光儀(北京優(yōu)邁科醫(yī)學(xué)儀器有限公司);HBV DNA測定采用羅氏Cobas TaqMan48 實時熒光定量PCR分析儀(羅氏診斷有限公司,美國)。肝瞬時彈性成像檢測采用無錫海斯凱爾 FibroTouch-B肝纖維化掃描儀(無錫海斯凱爾 FibroTouch-B),由經(jīng)培訓(xùn)考核專業(yè)醫(yī)務(wù)人員進行操作檢查。

1.3 彩超引導(dǎo)下經(jīng)皮快速肝穿刺 所有肝穿組織均符合肝穿刺診斷要求:肝組織長度均>1.5 cm,包含10個以上匯管區(qū)。肝組織經(jīng)常規(guī)脫水、石蠟包埋、切片,行常規(guī) HE、Masson染色及網(wǎng)織纖維染色等。病理閱片由專業(yè)肝臟病理科醫(yī)師按Scheuer評分系統(tǒng)確定炎癥活動度分級(G0～4)和纖維化程度分期(S0～4)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入41例低病毒載量HBV感染者,其中男35例,女6例;<30歲8例,30～50歲28例,>50歲5例;肝穿刺病理檢查結(jié)果顯示,41例患者中15例(36.59%)肝臟病理炎癥、纖維化分級≥G2/S2,26例(63.41%)

2.2 不同病毒載量患者炎癥分級、纖維化分期及CHB分布情況 將41例HBV感染者按病毒載量分為20～200 IU/mL組(n=12)和>200～2 000 IU/mL組(n=29),兩組肝臟病理≥G2/S2的患者分別為4例(33.33%)、11例(37.93%),無明顯差異(χ2=0.077,P>0.05)。15例CHB患者中病毒載量為20～200 IU/mL者4例(26.67%),病毒載量為>200～2 000 IU/mL者11例(73.33%)。

2.3 低病毒載量CHB患者肝臟病理特征 15例CHB患者G0～1、G2、G3～4分別為1例(6.67%)、11例(73.33%)、3例(20.00%),S0～1、S2、S3～4分別為4例(26.67%)、7例(46.67%)、4例(26.67%),以G2、S2為主。

2.4 低病毒載量CHB患者ALT水平 15例CHB患者中,ALT≤30 U/L占比46.67%(7/15),ALT 30～40 U/L占比13.33%(2/15),>40～80 U/L占比20.00%(3/15),≥80 U/L占比20.00%(3/15)。

2.5 低病毒載量CHB患者年齡分布 15例CHB患者中,<30歲占比 13.33%(2/15),30～50歲占比66.67%(10/15),>30歲占比86.67%(13/15)。

2.6 低病毒載量CHB患者肝硬度水平 根據(jù)《瞬時彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家共識(2018年更新版)》[7]區(qū)分CHB患者肝硬度值:LSM>17 kPa占比6.67%(1/15),LSM 12.4～17 kPa占比46.67% (7/15),LSM 9.4～12.4 kPa占比33.33%(5/15),LSM>9.4 kPa占比86.67%(13/15)。LSM<7.4 kPa占比13.33%(2/15)。

3 討論

目前國內(nèi)外CHB防治指南均是根據(jù)HBV的自然病程決定是否對患者進行抗病毒治療和如何對HBV患者進行管理。慢性HBV感染的自然病程包括4個特征階段:免疫耐受性、免疫清除期、免疫控制期(非活動性HBsAg陽性感染)和再活動期[8-12]。免疫耐受期的特征是 HBeAg陽性、ALT水平正常和高水平的HBV DNA,通常遠高于1.0×107U/mL,肝活檢時炎癥輕微或無炎癥。免疫清除期,也稱為 HBeAg 陽性或 HBeAg 陰性慢性肝炎,其特征是間歇性或持續(xù)性 ALT 升高,伴有活動性肝炎和 HBV DNA 通常高于2 000 IU/mL。非活動期HBsAg陽性感染的特征是HBeAg陰性和存在抗-HBe,在沒有其他伴隨的肝臟疾病的情況下ALT持續(xù)正常,血清HBV DNA將通常低于2 000 IU/mL,肝臟沒有或只有輕微的壞死炎組織學(xué)改變。雖然并非所有患者都經(jīng)歷每個階段,并且尚未完全了解每個階段HBV的免疫反應(yīng),但該分類模式在開發(fā)慢性HBV感染的管理方法時提供了一個可行的框架。

國內(nèi)外CHB指南抗病毒治療適應(yīng)證主要是針對HBeAg陽性或陰性的CHB或肝硬化患者,對免疫耐受期和免疫控制期一般不推薦治療。但多項研究發(fā)現(xiàn),對不少患者無法準確區(qū)分免疫耐受期和HBeAg陽性CHB慢性乙型肝炎,也無法準確區(qū)分免疫控制期和HBeAg陰性CHB[13]。有研究[10]顯示,約40%的患者無法明確歸于上述4期,故被稱為“不確定期”慢性HBV感染者。在莊輝院士牽頭的一項納入327例HBeAg 陰性、HBV DNA 較低水平、ALT 持續(xù)正常的所謂非活動期患者隊列研究中,行肝活檢發(fā)現(xiàn)肝臟炎癥和纖維化G2/S2 的“不確定期”占51.6%～74.5%[14]。

低病毒載量HBV感染者在臨床并不少見,此類人群肝功能大多處于正常狀態(tài),影像學(xué)檢查無明顯陽性發(fā)現(xiàn),被臨床醫(yī)生視作免疫控制期(非活動性HBsAg陽性感染期)人群,一般不予以抗病毒治療,但仍有一部分患者存在肝臟炎癥、纖維化進展,容易忽視,可能是不確定期患者。為了解和明確低病毒載量HBV感染者肝臟炎癥及纖維化情況,本研究對41例低病毒載量HBV感染者進行了肝穿刺病理檢查,其中36.59%炎癥/纖維化≥G2/S2,是隱藏的CHB患者。不同病毒載量的兩組HBV感染者中CHB患者(肝臟病理≥G2S2)占比大致相同,患病率無明顯差異(P>0.05);低病毒載量CHB患者隨著病毒載量的升高占比增多;可能因HBV DNA水平較低,低病毒載量CHB患者肝臟炎癥、纖維化以G2(73.33%)、S2(46.67%)為主,但G3～4、S3～4占比仍高于20%以上,提示低病毒載量CHB患者仍存在較為明顯的肝臟炎癥及纖維化進展。與《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見(2022)》[15]推薦意見3(啟動抗病毒治療的ALT水平:男性>30 U/L,女性>19 U/L)對比,有近一半(46.67%)低病毒載量CHB患者ALT 水平更低(≤30 U/L),提示低病毒載量CHB患者臨床生化指標更具隱匿性,ALT水平不能作為低病毒載量HBV感染者是否抗病毒治療的依據(jù)。根據(jù)《瞬時彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家共識(2018年更新版)》[7],低病毒載量CHB患者肝硬度與肝穿刺病理診斷基本一致,提示將瞬時彈性成像肝硬度檢測作為低病毒載量CHB患者的無創(chuàng)篩查更具意義。臨床對不確定又不愿行肝穿刺活檢的低病毒載量HBV感染者可以定期行肝彈性硬度檢測,當LSM持續(xù)>9.4 kPa時可給予抗病毒治療。一項基于中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒資料的研究[16]提示,>30歲人群的病毒性肝炎、肝癌、慢性肝病死亡相對危險性明顯升高。在本研究中>30歲的CHB患者占比86.66%,這與《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見(2022)》推薦意見4基本一致。對于此類人群應(yīng)考慮給予抗病毒治療;但不容忽視的是<30歲的CHB患者占比仍有13.33%(2/15),占比不低,這部分人群沒有涵蓋在《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見(2022)》中,對于此類人群沒有及時抗病毒治療是否會導(dǎo)致嚴重的預(yù)后(肝硬化、肝臟腫瘤)還需更多的臨床和病理數(shù)據(jù)的收集和分析。

倫理學(xué)聲明:本研究方案于2022年7月1日經(jīng)由贛州市第五人民醫(yī)院倫理委員會審批,批號:2022008。

利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明:姜曼蕾負責(zé)內(nèi)容資料收集、分析,文章撰寫;許飛負責(zé)文章指導(dǎo);張倫理負責(zé)文章指導(dǎo)、審校。