彭飛飛 蔣亞萍

[摘要]?目的?探討抗活化因子Ⅹ活性試驗(yàn)（anti-FⅩ?activity?assay，anti-FⅩa）對服用利伐沙班抗凝的非瓣膜性心房顫動(dòng)（non-valvular?atrial?fibrillation，NVAF）患者出血事件的預(yù)測價(jià)值。方法?選取2020年1月至2022年1月臺州市第一人民醫(yī)院收治的190例服用利伐沙班抗凝的NVAF患者，根據(jù)患者年齡將其分為<65歲組（40例）、65～75歲組（52例）和>75歲組（98例）。以發(fā)色底物法進(jìn)行anti-FⅩa檢測，測定利伐沙班的血藥濃度。采用受試者操作特征曲線（receiver?operating?characteristic?curve，ROC曲線）分析anti-FⅩa對出血事件的預(yù)測效能，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。結(jié)果?隨著年齡的增加，患者利伐沙班峰值和谷值濃度及出血事件發(fā)生率均逐漸升高（P<0.05）。發(fā)生出血事件患者的峰值和谷值濃度均顯著高于未發(fā)生出血事件患者（P<0.05）。峰值濃度對總體人群、65～75歲組、>75歲組患者出血事件預(yù)測的臨界值分別為186.43ng/ml、201.18ng/ml和212.63ng/ml時(shí)，敏感度分別為81.62%、81.82%和91.89%；谷值濃度的預(yù)測臨界值分別為34.36ng/ml、36.72ng/ml和38.42ng/ml時(shí)，敏感度分別為83.67%、90.91%和94.59%，但特異性均較低。以38.42ng/ml為谷值濃度的臨界值，隨訪90d時(shí)谷值濃度高于臨界值的患者出血事件風(fēng)險(xiǎn)大于低于臨界值的患者，且出血事件隨時(shí)間延長呈加重趨勢（P<0.05）。結(jié)論?高齡和發(fā)生出血事件患者的利伐沙班峰值和谷值濃度均升高，而谷值濃度的升高可預(yù)測90d內(nèi)出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

[關(guān)鍵詞]?抗活化因子Ⅹ活性試驗(yàn)；利伐沙班；非瓣膜性心房顫動(dòng)；缺血性腦卒中；出血事件

[中圖分類號]?R541??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.22.006

Predictive?value?of?anti-FⅩa?for?bleeding?events?in?patients?with?NVAF?taking?rivaroxaban?anticoagulation

PENG?Feifei1，?JIANG?Yaping2

1.Department?of?Neurology，?Taizhou?First?Peoples?Hospital，?Taizhou?318020，?Zhejiang，?China;?2.Department?of?Laboratory，?Taizhou?First?Peoples?Hospital，?Taizhou?318020，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?predictive?value?of?anti-FⅩ?activity?assay?（anti-FⅩa）?for?bleeding?events?in?patients?with?non-valvular?atrial?fibrillation?（NVAF）?taking?rivaroxaban?anticoagulation.?Methods?A?total?of?190?NVAF?patients?taking?rivaroxaban?anticoagulant?treated?in?Taizhou?First?Peoples?Hospital?from?January?2020?to?January?2022?were?selected?and?divided?into??75?years?old?group?（98?cases）?according?to?their?age.??The?serum?concentration?of?rivaroxaban?was?determined?by?anti-FⅩa?assay?using?chromogenic?substrate?method.?The?predictive?efficacy?of?anti-FⅩa?on?bleeding?events?was?analyzed?by?receiver?operating?characteristic?（ROC）?curve，?and?survival?analysis?was?performed?by?Kaplan-Meier?method.?Results?With?the?increase?of?age，?the?peak?and?valley?concentrations?of?rivaroxaban?and?the?incidence?of?bleeding?events?were?gradually?increased?（P<0.05）.?The?peak?and?valley?concentrations?in?patients?with?bleeding?events?were?significantly?higher?than?those?in?patients?without?bleeding?events?（P<0.05）.?The?critical?values?of?peak?concentration?for?predicting?bleeding?events?in?the?general?population，?65-75?years?old?group?and?>?75?years?old?group?were?186.43ng/ml，?201.18ng/ml?and?212.63ng/ml，?and?the?sensitivities?were?81.62%，?81.82%?and?91.89%，?respectively.?While?the?critical?values?of?valley?concentration?were?34.36ng/ml，?36.72ng/ml?and?38.42ng/ml，?the?sensitivities?were?83.67%，?90.91%?and?94.59%，?respectively，?but?the?specificities?were?all?low.?Taking?38.42ng/ml?as?the?critical?value?of?the?valley?concentration，?the?risk?of?bleeding?events?in?the?patients?above?the?critical?value?was?greater?than?that?in?the?patients?below?the?critical?value?at?90?days?of?follow-up，?and?the?bleeding?events?showed?an?aggravating?trend?with?the?extension?of?time?（P<0.05）.?Conclusion?The?peak?and?valley?concentrations?of?rivaroxaban?increased?in?the?elderly?and?patients?with?bleeding?events，?and?the?increase?of?the?valley?concentration?can?predict?the?risk?of?bleeding?events?within?90?days.

[Key?words]?Anti-FⅩ?activity?assay;?Rivaroxaban;?Non-valvular?atrial?fibrillation;?Ischemic?stroke;?Bleeding?event

心房顫動(dòng)（atrial?fibrillation，AF）是常見的持續(xù)性心律失常，發(fā)病后血液易呈高凝狀態(tài)，增加缺血性并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。與健康人群相比，非瓣膜性心房顫動(dòng)（non-valvular?atrial?fibrillation，NVAF）患者缺血性腦卒中（ischemic?stroke，IS）的風(fēng)險(xiǎn)增加5倍，且卒中面積更大，病死率更高[2-3]。因此，預(yù)防IS是AF治療的主要目標(biāo)之一。利伐沙班是一種非維生素K拮抗劑類口服抗凝藥（non-vitamin?K?antagonist?oral?anticoagulant，NOAC），可抑制凝血因子Ⅹa而緩解血液促凝狀態(tài)，降低IS的發(fā)生率[4]。研究顯示，90%的AF患者需抗凝治療，但實(shí)際接受抗凝藥物治療者僅14%，其原因主要與臨床工作者忌憚抗凝藥物的出血并發(fā)癥有關(guān)[5]。因此，服用利伐沙班時(shí)監(jiān)測患者的血藥濃度，識別出血風(fēng)險(xiǎn)意義重大?？够罨蜃英钚栽囼?yàn)（anti-FⅩ?activity?assay，anti-FⅩa）可定量檢測血藥濃度>30ng/ml的利伐沙班，且可通過監(jiān)測峰值和谷值濃度來預(yù)測體內(nèi)抗凝活性和出血風(fēng)險(xiǎn)，以促進(jìn)安全有效用藥，但利伐沙班血藥濃度監(jiān)測尚無確切的臨界值[6]。本研究探討anti-FⅩa對服用利伐沙班抗凝的NVAF患者出血事件的預(yù)測價(jià)值。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2020年1月至2022年1月臺州市第一人民醫(yī)院收治的190例NVAF患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)心電圖確診，診斷符合《心房顫動(dòng)基層診療指南（2019年）》[7]標(biāo)準(zhǔn)；②CHA2DS2-VASc積分法評估存在栓塞風(fēng)險(xiǎn)，男性≥2分，女性≥3分；③使用利伐沙班作為唯一抗凝藥；④年齡<90歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①機(jī)械人工瓣膜或中重度二尖瓣狹窄者；②左心房血栓形成、肥厚性梗阻性心肌病及活動(dòng)性感染性心內(nèi)膜炎者；③同時(shí)使用細(xì)胞色素P450?3A4酶、質(zhì)子泵抑制劑、β受體阻滯劑等存在藥物相互作用者；④肝功能異常和肌酐清除率<30ml/min者；⑤合并嚴(yán)重消化道潰瘍、出血性疾病或惡性腫瘤者。根據(jù)患者年齡將其分為<65歲組（40例）、65～75歲組（52例）和>75歲組（98例）。本研究經(jīng)臺州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：2020-KY036-01）。

1.2??利伐沙班服用方法

檢測患者的肌酐清除率，≥50ml/min者，利伐沙班（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20180075，生產(chǎn)單位：拜耳醫(yī)藥保健有限公司，規(guī)格：10mg）20mg/次，1次/d；30～49ml/min者，利伐沙班15mg/次，1次/d，與餐食同用。

1.3??anti-FⅩa檢測方法

口服利伐沙班后的第5天，在給藥后第4小時(shí)（獲得血藥峰值濃度）和給藥后第24小時(shí)（獲得血藥谷值濃度）采集患者靜脈血，枸緣酸鈉抗凝血漿，18℃下3000轉(zhuǎn)/min離心15min，取乏血小板血漿，采用全自動(dòng)凝血分析儀（北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司，型號MDC7500）和經(jīng)利伐沙班標(biāo)準(zhǔn)血漿校準(zhǔn)后的抗Ⅹa測定試劑盒（長沙明德生物科技有限公司）以發(fā)色底物法進(jìn)行anti-FⅩa檢測，并測定利伐沙班的血藥濃度。

1.4??出血事件判斷

隨訪90d。出血事件判斷：紅細(xì)胞比容降低≥10%或血紅蛋白降低≥30g/L，臨床可見出血，如顱內(nèi)出血、鼻出血、牙齦出血、鏡下血尿、肉眼血尿、嘔血、皮下出血。

1.5??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS?25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；采用受試者操作特征曲線（receiver?operating?characteristic?curve，ROC曲線）分析anti-FⅩa對出血事件的預(yù)測效能，計(jì)算曲線下面積（area?under?the?curve，AUC）及其95%可信區(qū)間；采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析并行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??三組患者的血漿藥物濃度和出血事件比較

隨著年齡的增加，患者的利伐沙班峰值和谷值濃度及出血事件發(fā)生率均逐漸升高，均為>75歲組高于65～75歲組高于<65歲組（P<0.05），見表1。

2.2??未發(fā)生與發(fā)生出血事件患者的血藥濃度比較

發(fā)生出血事件患者的峰值和谷值濃度均顯著高于未發(fā)生出血事件患者（P<0.05），見表2。

2.3??血藥濃度對出血事件的預(yù)測效能

峰值濃度對總體人群、65～75歲組、>75歲組患者出血事件預(yù)測的臨界值分別為186.43ng/ml、201.18ng/ml和212.63ng/ml時(shí)，敏感度分別為81.62%、81.82%和91.89%；谷值濃度預(yù)測的臨界值分別為34.36ng/ml、36.72ng/ml和38.42ng/ml時(shí)，敏感度分別為83.67%、90.91%和94.59%，但特異性均較低，見表3。

2.4??生存曲線分析

由于峰值濃度186.43ng/ml、201.18ng/ml及谷值濃度34.36ng/ml、36.72ng/ml的預(yù)測特異性均<60%，因此選取212.63ng/ml作為峰值濃度的臨界值，高于臨界值的患者出血事件在隨訪30d、60d和90d時(shí)與低于臨界值的患者比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；以38.42ng/ml作為谷值濃度的臨界值，高于臨界值的患者出血事件在隨訪30d、60d時(shí)與低于臨界值的患者比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但在隨訪90d時(shí)出血事件大于低于臨界值的患者，且出血事件隨時(shí)間延長呈加重趨勢（P<0.05），見圖1。

3??討論

IS是導(dǎo)致AF患者死亡的主要原因之一，積極抗凝治療可有效預(yù)防IS的發(fā)生[8-9]。研究指出，NVAF患者在抗凝藥物的選擇上，NOAC優(yōu)先于華法林[10]。利伐沙班屬于NOAC，可通過抑制凝血因子Ⅹa的活性降低血小板聚集，減少血栓形成。但臨床常因使用劑量不足而導(dǎo)致抗凝效果不佳，原因在于其存在出血風(fēng)險(xiǎn)，一旦發(fā)生出血事件，臨床上尚缺乏特異性逆轉(zhuǎn)劑[11-12]。

研究發(fā)現(xiàn)，以發(fā)色底物法為原理使用經(jīng)利伐沙班校準(zhǔn)后的anti-FⅩa測定結(jié)果與利伐沙班的血藥濃度呈線性相關(guān)，可敏感反映峰值和谷值濃度，并可準(zhǔn)確預(yù)測利伐沙班的體內(nèi)活性，有助于評估抗凝效果并預(yù)測出血風(fēng)險(xiǎn)[13]。本研究顯示，隨著年齡的增加，患者利伐沙班峰值和谷值濃度及出血事件發(fā)生率均升高，提示年齡因素可影響利伐沙班的體內(nèi)暴露量。利伐沙班主要通過肝臟代謝、腎臟排泄，隨著年齡增長，患者肝腎功能衰退，機(jī)體對利伐沙班的清除能力下降，導(dǎo)致血漿藥物濃度增加，藥物暴露量升高，最終使出血風(fēng)險(xiǎn)升高[14-15]。因此，建議老年人可根據(jù)并發(fā)癥適量減量服用。ROC曲線分析顯示，峰值濃度對總體人群、65～75歲組、>75歲組出血事件預(yù)測的臨界值分別為186.43ng/ml、201.18ng/ml和212.63ng/ml時(shí)，敏感度分別為81.62%、81.82%和91.89%；谷值濃度預(yù)測的臨界值分別為34.36ng/ml、36.72ng/ml和38.42ng/ml時(shí)，敏感度分別為83.67%、90.91%和94.59%，但特異性均較低。表明血藥濃度對出血事件的預(yù)測效能和敏感度較高，且隨著年齡增長，預(yù)測效能和敏感度均隨之增加，但峰值和谷值濃度預(yù)測出血事件的特異性均較低，可能與血藥濃度離散度較大有關(guān)[16]。

生存分析顯示，利伐沙班峰值濃度無法準(zhǔn)確識別90d隨訪期內(nèi)的出血風(fēng)險(xiǎn)，谷值濃度>38.42ng/ml的患者在90d內(nèi)的出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，且出血事件隨時(shí)間延長呈增加趨勢，與蘇斌等[17]報(bào)道相吻合。提示谷值濃度的升高更能反映整體止血能力的減弱，對出血事件有重要的預(yù)測價(jià)值。原因是谷值濃度增加反映機(jī)體清除藥物能力減弱或服用藥物劑量過多而導(dǎo)致蓄積，存在過度抗凝現(xiàn)象，且隨著時(shí)間的延長，蓄積現(xiàn)象逐步加重，這將增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)；而峰值濃度無法有效預(yù)測出血風(fēng)險(xiǎn)的原因可能與血藥達(dá)峰時(shí)高水平的藥物濃度掩蓋了藥物蓄積及峰值濃度數(shù)據(jù)離散度較大有關(guān)。

綜上，高齡和發(fā)生出血事件患者利伐沙班的峰值和谷值濃度均升高，谷值濃度升高可預(yù)測90d內(nèi)出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

[參考文獻(xiàn)][1] 羅立，?黃素蘭，?代彤宇，?等.?非瓣膜性心房顫動(dòng)患者發(fā)生缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測模型的構(gòu)建和評價(jià)[J].?心肺血管病雜志，?2021，?40（4）：?309–314.

[5] 謝煌烈，?韓鵬宇，?鄭朝陽，?等.?單中心非瓣膜性心房顫動(dòng)患者抗栓現(xiàn)狀分析及建議[J].?中國全科醫(yī)學(xué)，?2021，?24（14）：?1758–1763.