趙雅姿, 史港晴, 譚暉, 蘇琦

南華大學(xué)衡陽醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所 湖南省腫瘤細胞與分子病理學(xué)重點實驗室,湖南衡陽 421001

惡性腫瘤具有細胞分化和增殖異常等特征,其治療方式包括手術(shù)、放療和化療[1],但患者仍存在療效欠佳,最終導(dǎo)致死亡,所以開發(fā)新的治療方法成為急需解決的難題。

鐵死亡是鐵依賴的脂質(zhì)過氧化物和活性氧不斷累積而最終導(dǎo)致細胞程序性死亡方式。Dolma等[2]證實了Erastin可誘導(dǎo)細胞鐵死亡,并且能在腫瘤治療中發(fā)揮重要作用。鐵死亡的主要特征是細胞內(nèi)含有多不飽和脂肪酸的磷脂氧化,導(dǎo)致氧化還原活性鐵不斷累積和脂質(zhì)過氧化物喪失修復(fù)能力[3]。Erastin誘導(dǎo)細胞鐵死亡是目前研究的熱點,本文對Erastin在腫瘤細胞鐵死亡中的作用及機制進行綜述,旨在為腫瘤的治療提供新策略。

1 Erastin抗腫瘤分子機制

Erastin通過抑制胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白(System Xc-)活性,激活P53以及作用于電壓依賴性陰離子通道(voltage-dependent anion selective channel,VDAC)來發(fā)揮抗腫瘤作用。System Xc-是一種廣泛分布于磷脂雙層中的氨基酸反轉(zhuǎn)運蛋白,由SLC7A11和SLC3A2兩個亞基組成,在細胞抗氧化中發(fā)揮了重要作用[3]。胱氨酸和谷氨酸通過System Xc-以1∶1的比例在細胞內(nèi)外交換[3]。System Xc-促進細胞內(nèi)胱氨酸攝取,參與合成谷胱甘肽(glutathione,GSH)。Erastin可以通過抑制System Xc-活性,進而引起細胞內(nèi)GSH耗竭,脂質(zhì)活性氧積聚,誘導(dǎo)鐵死亡[4]。P53是重要的抑癌基因之一。P53抑制SLC7A11表達,從而影響谷胱甘肽過氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)活性,導(dǎo)致細胞抗氧化能力降低,Erastin通過誘導(dǎo)細胞產(chǎn)生活性氧,從而激活P53,誘導(dǎo)細胞發(fā)生鐵死亡[5]。線粒體是細胞內(nèi)的“能量工廠”,VDAC是線粒體能量的主要調(diào)節(jié)器,Yagoda等[6]證實,Erastin作用于VDAC,引起線粒體功能障礙,從而使大量氧化物累積,導(dǎo)致細胞死亡。目前,Erastin誘導(dǎo)細胞鐵死亡已成為重要的抗腫瘤策略之一。

2 Erastin在不同腫瘤中的作用

2.1 胃癌

胃癌是常見的消化道腫瘤之一。Erastin作用于胃癌HGC-27細胞后,HGC-27細胞不能順利從G0/G1期進入G2期,從而誘導(dǎo)細胞鐵死亡[7]。Hao等[8]發(fā)現(xiàn),沉默半胱氨酸雙加氧酶1(cysteine dioxygenase 1,CDO1)可以恢復(fù)細胞內(nèi)GSH水平,減少活性氧和丙二醛(malondialdehyde,MDA)生成,且線粒體形態(tài)沒有明顯改變。沉默細胞質(zhì)聚腺苷酸化元件結(jié)合蛋白1(cytoplasmic polyadenylation element binding protein 1,CPEB1)可以減少Erastin誘導(dǎo)的胃癌細胞鐵死亡[9]。以上研究表明,沉默CDO1和CPEB1可以作為胃癌細胞自我保護機制之一。Li等[10]證明,沉默瞬時受體電位通道M2后能破壞缺氧誘導(dǎo)因子-1α和核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2,Nrf2)蛋白的穩(wěn)定性,從而提高Erastin誘導(dǎo)胃癌細胞鐵死亡的敏感性。這些研究為胃癌的治療提供了新思路。

2.2 胰腺癌

胰腺癌(pancreatic cancer,PC)晚期患者的治療主要以化療為主,但存在化療耐藥性和不良反應(yīng),所以,聯(lián)合治療為其潛在的治療方式。維生素C與Erastin聯(lián)合通過調(diào)節(jié)AMPK/NRF2/HMOX1通路導(dǎo)致細胞內(nèi)Fe2+累積,促使胰腺癌細胞鐵死亡[11]。線粒體離子肽酶1(Mitochondrial Lon peptidase 1,LONP1)是調(diào)控線粒體功能主要的酶,Erastin通過上調(diào)LONP1誘導(dǎo)PC細胞鐵死亡,抑制LONP1激活Nrf2/Keap1通路并上調(diào)GPX4,從而減少細胞鐵死亡[12]。蛋白酪氨酸磷酸酶線粒體1(protein tyrosine phosphatase mitochondria 1,PTPMT1)在PC中高表達,其通過下調(diào)ACSL4和上調(diào)SLC7A11來抑制PC細胞鐵死亡[13],提示PTPMT1可能是PC潛在的預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點。

2.3 結(jié)直腸癌

目前,化療已廣泛用于治療結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC),但晚期CRC患者對常規(guī)治療產(chǎn)生耐藥性,導(dǎo)致生存率低下,因此,尋找有效的治療靶點成為當(dāng)務(wù)之急。Zheng等[14]發(fā)現(xiàn),敲低miR-545導(dǎo)致HT-29和HCT-116細胞更易受到Erastin的影響。轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin,TF)作為miR-545下游靶基因,過表達TF后減少了HT-29和HCT-116細胞死亡。GTP環(huán)水解酶-1/四氫生物蝶呤通過抑制核受體輔激活因子4減少脂質(zhì)過氧化,從而抑制細胞鐵死亡,為增強Erastin誘導(dǎo)CRC細胞鐵死亡提供了潛在的抗腫瘤靶點[15]。

2.4 肝癌

在肝癌的發(fā)生發(fā)展中,非編碼RNA發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn),Erastin通過上調(diào)GABPB1-AS1的表達,進而抑制過氧化物酶基因表達,使活性氧和MDA大量蓄積,最終導(dǎo)致HepG2細胞鐵死亡[16]。Zhang等[17]證明,lncRNA-HEPFAL通過促進SLC7A11的泛素化,降低SLC7A11蛋白的穩(wěn)定性,從而增加細胞死亡。以上研究表明GABPB1-AS1和lncRNA-HEPFAL可能是Erastin誘導(dǎo)的肝癌細胞鐵死亡的關(guān)鍵靶點,對肝癌的發(fā)生和治療至關(guān)重要。

2.5 肺癌

基于順鉑(cisplatin,CDDP)的化療方案已逐漸成為晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的標(biāo)準(zhǔn)輔助療法。Erastin通過抑制Nrf2/xCT通路增強腫瘤細胞對CDDP的敏感性[18],這為CDDP治療失敗后的NSCLC患者的治療提供一個新的視角,并可能改善患者的生存率。Gai等[19]發(fā)現(xiàn),對乙酰氨基酚通過調(diào)節(jié)Nrf2/HO-1通路促進Erastin誘導(dǎo)的鐵死亡。Erastin通過抑制GPX4的表達從而增加腫瘤細胞的放射敏感性[20],但目前對此研究甚少,其機制還有待于進一步探索。

2.6 乳腺癌

乳腺癌在全球女性腫瘤疾病中,每年占腫瘤病死人數(shù)的15%[21]。研究發(fā)現(xiàn),肌動蛋白交聯(lián)蛋白(fascin actin-bundling protein 1,FSCN1)與腫瘤轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后有關(guān)[22]。Chen等[23]發(fā)現(xiàn),Erastin顯著抑制乳腺癌細胞活力,過表達FSCN1可提高乳腺癌細胞對鐵死亡的敏感性。鐵死亡與活性氧過量累積有關(guān),過表達糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)導(dǎo)致細胞內(nèi)MDA和活性氧增加,GSH含量明顯降低,從而增加腫瘤細胞鐵死亡[24],在體內(nèi)實驗中,GSK-3β過表達使異種移植腫瘤的大小和質(zhì)量明顯降低。Yu等[25]研制出載有Erastin外泌體葉酸(FOLATE,FA)標(biāo)記制劑,可以抑制乳腺癌細胞增殖及GPX4的表達,上調(diào)半胱氨酸雙加氧酶,促使細胞內(nèi)GSH耗竭,誘導(dǎo)細胞發(fā)生鐵死亡。

3 總結(jié)與展望

Erastin作為一種誘導(dǎo)細胞鐵死亡的小分子化合物,在腫瘤治療中受到了廣泛關(guān)注。Erastin具有顯著的抗癌作用,如誘導(dǎo)細胞死亡,抑制細胞遷移侵襲以及細胞周期阻滯[7,11]。體外研究表明,Erastin在不同腫瘤中表現(xiàn)出不同的抗癌活性,與其他觸發(fā)單一通路的鐵死亡誘導(dǎo)劑不同,Erastin可以作用于System Xc-、P53以及VDAC等通路從而導(dǎo)致鐵死亡[4-6],其治療效果優(yōu)于其他鐵死亡誘導(dǎo)劑。Erastin能增強藥物及腫瘤細胞的放射敏感性[18,20]。由于Erastin水溶性差,生物利用率低,如何優(yōu)化和開發(fā)合適的遞送系統(tǒng)仍需進一步深入研究。總之,Erastin有望作為一種新型化療藥物或放化療增敏劑應(yīng)用于臨床治療。