李 慧，金真真，唐滿秀，熊 江

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心血管外科，北京 100853

血栓閉塞性脈管炎（thromboangiitis obliterans，TAO）是一種累及中小動靜脈的非動脈硬化性血管炎性疾病[1]。隨著TAO患者病情的進展，可能會出現(xiàn)間歇性跛行、靜息痛、壞疽，從而導致截肢，超過70%的TAO最終會發(fā)展為嚴重的下肢缺血，約30%的患者會由于下肢疼痛、潰瘍或者壞疽而影響正常生活[2]，其在世界范圍的發(fā)生率約為12.6/10萬[1]。血栓閉塞性脈管炎的治療手段有限，預后較差，通過對患者的吸煙、依從性、心理、疼痛等方面進行管理，從而達到預期效果。近年來，國內(nèi)外學者在不斷地研究TAO的發(fā)病機制和治療方式，更多的危險因素被發(fā)現(xiàn)，包括吸煙、基因改變、牙周炎等因素，同時關(guān)于TAO患者治療過程中心理管理、疼痛管理、傷口管理及自我管理等的研究逐步增多。

1 危險因素

1.1 吸煙

TAO的病因目前并不明確，但吸煙被公認是TAO發(fā)生、發(fā)展的重要影響因素。研究發(fā)現(xiàn)，吸煙人群血液中的基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）水平升高，金屬蛋白酶組織抑制物-1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）水平降低，這均會促進血管炎癥進展，從而引發(fā)TAO[3]。另外，吸煙會影響血管內(nèi)皮祖細胞和CD34細胞的生物調(diào)節(jié)功能，從而導致TAO進展[4]。

1.2 基因改變

有研究發(fā)現(xiàn)，中國維吾爾族人群可能由于白細胞介素-17受體C（interleukin-17 receptor C，IL-17RC）和信號素5B（semaphorin 5B，SEMA5B）基因突變而更易發(fā)生TAO，其中，IL-17RC能夠促進炎癥因子產(chǎn)生，而SEMA5B則可抑制內(nèi)皮功能，最終導致TAO的血管炎癥及內(nèi)皮損傷[5]。Chen等[6]的研究檢查到單核苷酸rs7744 A→G的突變可以通過Toll樣受體發(fā)揮作用，從而降低TAO的發(fā)病率。Sun等[7]的研究亦發(fā)現(xiàn)，TAO的易感性與免疫相關(guān)基因有關(guān)。

1.3 牙周炎

研究發(fā)現(xiàn)，約66.7%的TAO患者伴有厭氧菌引起的嚴重牙周炎，這也可能是TAO發(fā)生的危險因素之一[8]，可能的機制是牙周炎導致菌血癥發(fā)生，而細菌直接附著或通過細胞毒性和炎癥反應損傷血管內(nèi)皮，可能誘發(fā)TAO。

2 病理改變

TAO 主要累及中小動靜脈，其病理改變根據(jù)病程的不同而存在差異，主要分為3個時期，分別是急性期、亞急性期和慢性期。急性期TAO 的特點是血管閉塞及出現(xiàn)炎性血栓，血管壁出現(xiàn)輕度炎癥，可見大量的多核白細胞、多核巨細胞及微膿腫；亞急性期TAO 的特點是管腔內(nèi)的血栓開始機化；慢性期TAO 的特點是血栓完全機化和血管壁纖維化[8]。在這3個時期，病變血管壁的結(jié)構(gòu)均是完整的，這也是TAO 與動脈粥樣硬化性血管疾病及炎性血管疾病的主要病理區(qū)別[1]。TAO 最常累及四肢中小動靜脈，也可發(fā)于腦血管、冠狀動脈、腎動脈、腸系膜動脈、肺動脈及髂動脈等[9-10]。

3 臨床表現(xiàn)

TAO常發(fā)生于45歲以下的吸煙男性，最初的癥狀是下肢跛行，而且容易被誤診為骨關(guān)節(jié)疾病。隨著病情的進展，患者會逐漸出現(xiàn)典型的靜息痛和下肢潰瘍。Shionoya[12]的研究中，所有TAO患者均至少有一條肢體受累，兩條肢體受累的患者約占16%，三條肢體受累的患者約占41%，四條肢體全部受累的患者約占43%。對于發(fā)生下肢潰瘍的TAO患者，應通過進行Allan 試驗來初步檢查上肢動脈的供血情況[1]。約40%的TAO患者發(fā)生淺表血栓性靜脈炎，而淺表血栓性靜脈炎的遷移性與TAO的活動性相關(guān)[11]。

4 輔助檢查

目前并無診斷TAO的特異性檢查方法，TAO的血管造影檢查特點是中小動脈分節(jié)段且無粥樣硬化性閉塞或狹窄病變（病變動脈中散布著正常動脈），主要累及脛腓動脈、橈動脈、尺動脈、手指及腳趾的動脈。閉塞區(qū)域周圍的側(cè)支表現(xiàn)為“開瓶器征”，其血管造影表現(xiàn)與硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性血管炎無明顯差異，故需要通過實驗室檢查（如紅細胞沉降率、C反應蛋白水平、抗核抗體、類風濕因子）排除其他類型的血管炎性疾病。

5 診斷標準

目前尚無關(guān)于TAO的統(tǒng)一診斷標準。1998年，Shionoya[12]的研究認為TAO的臨床診斷標準如下：有吸煙史；發(fā)病年齡＜50歲；膝下動脈阻塞；上肢血管受累或遷移性靜脈炎；非動脈粥樣硬化性血管疾病。Olin等[11]的研究認為TAO的臨床診斷標準如下：年齡＜45歲；有吸煙史；末端肢體存在缺血的癥狀，表現(xiàn)為間歇性跛行、靜息痛、潰瘍及壞疽；未合并自身免疫性疾??；血液未呈高凝狀態(tài)；未合并糖尿病。

6 治療

6.1 保守治療

目前，針對TAO的主要治療方式通常認為能夠延緩TAO的病情進展，避免患者截肢，其中，最重要的治療措施之一就是戒煙[13]。有數(shù)據(jù)表明，約94%的TAO患者戒煙后避免了截肢，相比之下，約43%持續(xù)吸煙的TAO患者最終至少一條肢體發(fā)生了截肢[1]。Fiessinger和Sch?fer[14]進行了一項前瞻性隨機對照試驗，比較了前列腺素和阿司匹林對TAO的治療效果，結(jié)果顯示，在治療28天時，前列腺素組患者的靜息痛緩解率高于阿司匹林組患者（P＜0.05）；在治療6個月時，前列腺素組中癥狀緩解的TAO患者約占88%，而阿司匹林組中癥狀緩解的TAO患者約占21%；前列腺素組患者的截肢率僅為6%，而阿司匹林組患者的截肢率為18%，表明前列腺素配合戒煙治療能夠有效緩解TAO患者下肢缺血癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，前列腺素靜脈用藥的療效優(yōu)于口服用藥[15]。關(guān)于TAO的動脈溶栓治療的報道較少，有研究對發(fā)生下肢壞疽的TAO患者進行低劑量的鏈激酶動脈泵入治療，治療成功指避免截肢或改變截肢平面，結(jié)果顯示，治療成功率為58%[16]。

6.2 手術(shù)治療

由于病變通常彌漫性、節(jié)段性地累及末端血管，因此，通常手術(shù)治療不作為TAO的首選方式，但若TAO患者合并嚴重肢體缺血的癥狀且病變血管不是膝下血管，可以考慮進行病變血管切除術(shù)+自體大隱靜脈旁路術(shù)。Sasajima等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，TAO患者自體大隱靜脈旁路術(shù)后5年通暢率為49%，其中，戒煙組患者的術(shù)后5年通暢率為67%，未戒煙組患者的術(shù)后5年通暢率為35%；自體大隱靜脈旁路術(shù)后閉塞主要與以下4個原因有關(guān)：吻合口遠端通常也是病變血管；TAO進展，炎癥累及自體大隱靜脈旁路；作為移植旁路的大隱靜脈，其質(zhì)量較差，也存在炎性病變；靜脈內(nèi)膜增生導致狹窄[18]。另一種手術(shù)方法是大網(wǎng)膜移植術(shù)，有研究分析了大網(wǎng)膜移植術(shù)治療伴靜息痛或不愈性潰瘍的TAO患者的臨床效果，結(jié)果顯示，術(shù)后所有患者的皮膚溫度均有所改善，約72%的患者疼痛癥狀緩解，約89%的患者潰瘍愈合[19]。目前，經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）治療膝上TAO的手術(shù)成功率超過80%，10個月免于二次手術(shù)干預率約為70%，但長期相關(guān)隨訪結(jié)果較少[20]。一項關(guān)于PTA治療TAO合并嚴重的肢體缺血臨床效果的研究結(jié)果顯示，手術(shù)成功率高達95.8%，肢體搶救成功率為87.5%，所有缺血性潰瘍的患者于血運重建后的平均（3.9±2.6）個月傷口完全愈合[3]。有研究認為，由于支架植入術(shù)后的遠期通暢率差，導致血管再狹窄及閉塞的發(fā)生率高，因此，應該減少對TAO患者進行腔內(nèi)支架植入術(shù)[4]。近年來，關(guān)于使用藥物涂層球囊治療TAO的研究報道逐漸增多，療效顯著。Pu等[21]對動脈腔內(nèi)激光或射頻治療在TAO中的臨床應用效果進行了研究，但其中遠期治療效果有待商榷。交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)對TAO的療效仍不確定，其有助于部分患者淺表潰瘍的愈合，但療效并不穩(wěn)定[22]。

6.3 自體細胞療法

對于保守治療無效且不適合進行手術(shù)治療的患者，自體細胞療法可能是一個可供選擇的治療方式，自體細胞可以是干細胞、祖細胞或單核細胞。研究發(fā)現(xiàn)，進行自體骨髓單核細胞移植治療的患者治療6個月時的肱踝指數(shù)平均提升0.14，3年隨訪免于截肢率為90%，10年隨訪免于截肢率為80%[23]。

6.4 新療法

Isner等[24]的研究使用血管內(nèi)皮生長因子治療TAO，其中，潰瘍愈合的患者占60%，但由于納入的樣本量較小，研究結(jié)論有待進一步驗證。Hemsinli 等[25]的研究對TAO患者進行了高壓氧治療，結(jié)果顯示，癥狀完全緩解的患者占52.7%，最終接受了截肢手術(shù)的患者占11.1%。腺病毒攜帶的血管內(nèi)皮生長因子165可以促進大鼠TAO模型的新生血管形成，有望應用于臨床，以延緩TAO的進展[26]。Abeles等[27]的研究使用磷酸二酯酶抑制劑成功治療了3例TAO患者，其原因可能與其舒張血管的作用有關(guān)。

中醫(yī)治療TAO也取得了較好的進展。研究發(fā)現(xiàn)，丹參制劑可以有效治療TAO，丹酚酸B對月桂酸鈉誘導的大鼠TAO的進展具有明顯的抑制作用[1]。有研究對TAO患者進行了脊髓刺激器植入治療，并減少患者的煙草使用量，結(jié)果顯示，不僅患者的缺血性靜息疼痛感得到有效緩解，而且合并肢體缺血患者的肢體潰瘍愈合率及保肢率均有所提高[2]。

7 TAO 的管理原則

7.1 心理管理

TAO是一種反復發(fā)作的慢性疾病，患者生活質(zhì)量差，長期處于肢端疼痛狀態(tài)，部分患者會產(chǎn)生焦慮情緒，甚至存在抑郁及自殺傾向，因此，對患者進行心理干預至關(guān)重要，除了通過藥物治療等方式減輕肢體的疼痛感、活動功能受限情況外，也需要多與進行溝通，對患者給予心理疏導，分散其對疼痛的注意力，幫助進行緩解煩躁、焦慮等不良情緒，減輕心理負擔。醫(yī)護人員要耐心、細心地為患者講解疾病相關(guān)知識，分享成功案例，從而增強患者自信心，提高患者依從性。

7.2 疼痛管理

TAO的治療難度大，周期長，致痛和炎性介質(zhì)的釋放可加重肢體的缺血、缺氧狀態(tài)，因此，應及時給予抗炎、改善循環(huán)的藥物[28]。另外，肢體出現(xiàn)潰瘍或壞疽的患者要保證睡眠充足、保暖及營養(yǎng)，可以通過定制寬頭、開放式鞋及墊軟墊等方式來防止足部出汗導致的真菌感染。

7.3 傷口管理

TAO患者由于外周血管閉塞，導致組織缺氧，從而造成肢體破潰、壞疽，甚至傷口經(jīng)久不愈而引起感染。TAO患者的創(chuàng)面應保持干燥，定期換藥，防止感染，為手術(shù)、自體細胞療法等保肢治療爭取時間。水凝膠敷料可用于感染風險較大的創(chuàng)面，適用于血供良好的傷口，利用自溶酶來水化、軟化和消化失去活力的組織[8]。水凝膠由不溶于水的聚合物組成，可以結(jié)合大量的水，故其能夠吸收傷口周圍的滲出物，從而促進愈合[29]。針對創(chuàng)面大、滲液多、相對清潔的傷口，使用負壓封閉引流技術(shù)對創(chuàng)面給予4～7天的負壓吸引，期間要保持引流管通暢，避免打折，貼好管道標識，保持有效負壓，負壓值為0.02～0.04 MPa，由傷口專科護士定時觀察敷料有無塌陷、是否密閉等情況，減少換藥次數(shù)對新生肉芽組織造成的損傷，動態(tài)評估傷口肉芽組織的生長情況，觀察肢體血運情況，有效促進傷口愈合。

7.4 自我管理

對于TAO的治療，應首先在戒煙的基礎(chǔ)上給予保守治療。醫(yī)護人員必須反復對患者進行自我管理教育，通過定期隨訪了解患者居家期間機體恢復情況、飲食情況和生活習慣并給予指導，幫助其調(diào)整情緒，鼓勵其堅持鍛煉。在自我管理的過程中，最主要的觀察指標是戒煙成功率，囑患者停止使用煙草制品，必要時可測量尿液樣本中尼古丁或可替寧濃度，監(jiān)測患者是否仍然吸煙、使用尼古丁替代產(chǎn)品或暴露于大量“二手煙”環(huán)境[30]，而臨床上戒煙成功率并不高。

8 小結(jié)與展望

雖然對TAO的研究越來越深入，但其發(fā)病機制仍不明確，其嚴重威脅著人們的健康和生活質(zhì)量。積極做好健康管理，不僅能幫助患者建立良好的生活方式，控制相關(guān)危險因素，還有利于提高患者的生活質(zhì)量。然而，對于戒煙且保守治療效果不佳的患者，其治療目標在于避免遠期截肢，還應根據(jù)患者的病變特征及基礎(chǔ)疾病情況個體化選擇相應的治療和管理方法。