凌馨　辛穎　夏雨欣

圖/視覺中國

想打四價或九價人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗，要等一兩年。

“九價疫苗有200多人在排隊，四價的略少一些，即便是二價疫苗，進口的也需等上幾個月，最快的是國產(chǎn)二價疫苗，疾控兩個月發(fā)一次，每次十幾人，快的話這幾天，慢的話要等到9月?！边@是安徽省蕪湖市一家疫苗接種門診部人員給出的排期。

其他地區(qū)或快或慢，也都需一段等候時間，尤其是為了一劑九價疫苗，很多人不得不去香港排隊。

2023年7月，一項新政策落地，有望讓新的九價疫苗加快上市。

7月11日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《人乳頭瘤病毒疫苗臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（下稱《指導(dǎo)原則》）。其中，對于迭代疫苗上市終點做出了優(yōu)化。企業(yè)基于第一代疫苗研發(fā)平臺開發(fā)的疫苗，可接受以病毒學(xué)終點12個月高危型持續(xù)感染（PI12）申報上市。

也就是說，已有二價或四價HPV疫苗在售的廠商，可以縮短在研九價苗的臨床試驗時間。目前兩家國產(chǎn)廠商萬泰生物和沃森生物的二價疫苗已獲批，均有九價疫苗在研。至6月，萬泰生物的九價HPV疫苗進入III期臨床關(guān)鍵階段。沃森生物在2022年9月已啟動III期臨床試驗。

《財經(jīng)》記者從萬泰生物相關(guān)人士處了解到，去年受惠于國家對于迭代疫苗的相關(guān)政策，公司的九價HPV疫苗III期臨床方案可以以12個月持續(xù)感染為終點來進行申報。

一名接近相關(guān)臨床研究人士曾透露，“我們期待明年（2024年）年終能把注冊申請?zhí)峤簧先??！边@也是目前已知的國產(chǎn)在研九價HPV預(yù)期進展最快的。萬泰生物相關(guān)人士強調(diào)，對申報時間的預(yù)期，只是企業(yè)和研究者的希望，“具體時間以上市公司公開披露為準(zhǔn)”。

當(dāng)國產(chǎn)HPV疫苗迭代加速，能盡快打破默沙東獨占九價疫苗的局面，更早擁有“九價自由”嗎？

政策放寬，國產(chǎn)九價HPV扎堆上市？

按《指導(dǎo)原則》，企業(yè)基于第一代疫苗研發(fā)平臺開發(fā)的疫苗，可接受以病毒學(xué)終點12個月高危型持續(xù)感染（PI12）申報上市。

這是因為從HPV感染進展為宮頸癌一般需要10年-20年，導(dǎo)致以宮頸癌作為臨床終點的臨床試驗難以實施，PI又是導(dǎo)致組織病理學(xué)改變的發(fā)病和進展機制。因此按新規(guī)，對只是增加覆蓋病毒亞型的迭代疫苗，調(diào)整了臨床終點以縮短獲批上市時間。

也就是說，企業(yè)在研發(fā)迭代疫苗時，選擇自行研發(fā)的生產(chǎn)工藝可比，價次、型別、抗原含量和配方等方面最為接近的上一代疫苗作為對照，無需再獨立設(shè)置安慰劑組。

不過，新規(guī)也指出，若較第一代疫苗發(fā)生了重大藥學(xué)變更，則需根據(jù)變更的具體情況以及第一代疫苗數(shù)據(jù)的支持程度，具體問題具體分析。同時，藥審中心要求，在HPV疫苗上市后，應(yīng)繼續(xù)開展保護/免疫持久性研究，受試者的隨訪應(yīng)至少持續(xù)至全程免后72個月。

根據(jù)公開信息不完全統(tǒng)計，目前至少有五家國內(nèi)企業(yè)正在開發(fā)九價HPV疫苗，除萬泰生物和沃森生物，還有北京康樂衛(wèi)士生物技術(shù)股份有限公司（下稱“康樂衛(wèi)士”）、上海博唯生物科技有限公司、江蘇瑞科生物技術(shù)股份有限公司（下稱“瑞科生物”），且都正在進入或已進入到臨床III期研發(fā)階段。

也有部分九價疫苗研發(fā)進程快于二價疫苗的廠商，或難以從此次指導(dǎo)原則的落地中直接獲益。瑞科生物在2022年中九價疫苗已進入III期臨床試驗時，二價疫苗的進展僅為I期臨床試驗。

有國產(chǎn)企業(yè)已明確對外公布了規(guī)劃申請上市時間。

瑞科生物在2022年的中報業(yè)績中計劃，于2025年向國家藥監(jiān)局提交九價HPV疫苗REC603的上市申請。公司已于2022年8月完成REC603的小年齡組免疫橋接，及與Gardasil9（默沙東九價HPV疫苗）免疫原性比較兩項研究的全部受試者入組和首劑接種工作。

康樂衛(wèi)士2023年3月在北交所發(fā)布的招股書中預(yù)計，于2026年底提交九價HPV疫苗（女性適應(yīng)證）上市申請。該公司九價HPV疫苗（女性適應(yīng)癥）III期臨床試驗后續(xù)需進行九次病例監(jiān)測階段隨訪，每次隨訪時間間隔為六個月。公司計劃于2025年完成第六次病例監(jiān)測隨訪后，進行III期臨床試驗期中分析。

華西證券研報中曾預(yù)估，2025年萬泰生物公司九價HPV疫苗有望上市銷售，與公司現(xiàn)有二價HPV疫苗形成梯隊化產(chǎn)品，去搶占進口高端市場。

如果一切能按幾家生產(chǎn)商的預(yù)計順利進展，國產(chǎn)九價疫苗面世估計在兩年后。

二價苗已現(xiàn)“國產(chǎn)替代”，競爭重點在九價

國內(nèi)二價疫苗有葛蘭素史克、萬泰生物和沃森生物三家供貨商，默沙東握有四價和九價。從2022年的批簽發(fā)數(shù)量看，二價疫苗萬泰生物占了優(yōu)勢，沃森生物是當(dāng)年才獲首次簽發(fā)。

HPV四價和九價疫苗的批簽發(fā)量呈現(xiàn)逐年遞增的狀態(tài)，HPV二價疫苗的批簽發(fā)量變化較為平穩(wěn)。

一位國產(chǎn)HPV疫苗生產(chǎn)負責(zé)人告訴《財經(jīng)》記者，疫苗的制造周期實際不是特別長，真正比較花時間的，是檢定?！皬耐读祥_始到第一波產(chǎn)品出來，可能要一周左右能拿到一個成品。但要一個月左右的內(nèi)部檢定期，還有一個月在北京的檢定，才能發(fā)這批產(chǎn)品的合格證?！?/p>

2018年，國家藥監(jiān)局有條件批準(zhǔn)九價HPV疫苗在中國上市。生產(chǎn)商默沙東中國總裁田安娜曾公開表示，公司每一劑HPV疫苗從開始生產(chǎn)到應(yīng)用，最長需要近四年時間。

“疫苗生產(chǎn)過程中，一個微小的變更都需要向藥監(jiān)局報備，不能隨意調(diào)整，像擴產(chǎn)能、工藝改變等重大調(diào)整，監(jiān)管審批更為嚴(yán)格?！鄙鲜鲆呙缟a(chǎn)負責(zé)人介紹。

瑞科生物計劃在2022年底建成的HPV疫苗生產(chǎn)基地一期項目，計劃實現(xiàn)每年500萬劑HPV九價疫苗或3000萬劑HPV二價疫苗的設(shè)計產(chǎn)能。

7月18日，萬泰生物在投資者互動平臺表示，公司九價HPV疫苗分兩階段建設(shè)六條原液生產(chǎn)線，設(shè)計產(chǎn)能為6000萬支/年，這是二價苗的兩倍。萬泰生物目前已完成第一階段兩條原液生產(chǎn)線的建設(shè)，暫無將九價疫苗生產(chǎn)線用于二價疫苗生產(chǎn)的計劃。

這是一個受到高度監(jiān)管行業(yè)，任何重大的或者微小的一些變更都要向監(jiān)管部門報備，北京一家制藥企業(yè)的質(zhì)量控制負責(zé)人估算，普通的片劑藥品，擴產(chǎn)能采購設(shè)備一兩個月，設(shè)備調(diào)試+驗證約10天到15天，生產(chǎn)三批樣品要有六個月研究時間，國家藥品審評中心（CDE）審批時限90個工作日，算下來大概需要十個月的時間。

兩家國產(chǎn)廠商，目前二價HPV疫苗設(shè)計產(chǎn)能均為3000萬支?，F(xiàn)在，它們正逐漸成為這一細分領(lǐng)域的“主角”。

在中泰證券2023年4月發(fā)布的一份研報中顯示，2022年HPV批簽發(fā)448批次（+79.20%），其中GSK二價苗6批次（-40%），默沙東四價苗59批次（+73.53%），默沙東九價苗65批次（+51.16%），萬泰滄海二價苗288批次（+76.69%），沃森生物二價苗批簽發(fā)30批次。

2023年一季度，二價苗均來自國產(chǎn)，其中萬泰生物163批次（同從+79.10%），沃森生物13批次。

中銀醫(yī)藥分析認(rèn)為，目前二價HPV疫苗批簽發(fā)份額已基本為國產(chǎn)產(chǎn)品占據(jù)，原因是“國產(chǎn)產(chǎn)品價格優(yōu)勢明顯”。

然而，未來的競爭重點，在九價疫苗上。

天風(fēng)證券數(shù)據(jù)顯示，默沙東九價疫苗的國內(nèi)獨家代理商智飛生物，在2022年批簽發(fā)量1547.72萬支（同比+51.65%），四價HPV疫苗1402.84萬支（同比+59.37%）。

盡管批簽發(fā)數(shù)量增長，但九價HPV疫苗仍然供不應(yīng)求。

2023年初，智飛生物與默沙東再次續(xù)約，約定將向默沙東持續(xù)采購HPV疫苗、五價輪狀病毒疫苗等產(chǎn)品，基礎(chǔ)采購金額合計超過1000億元，其中HPV疫苗采購金額達到979.57億元，協(xié)議期至2026年底。

從2018年至今，智飛生物先后三次與默沙東簽訂關(guān)于九價HPV疫苗的合作協(xié)議，每次續(xù)約的約定采購量都比上一個協(xié)議周期大增。據(jù)時代財經(jīng)統(tǒng)計，2019年-2020年，智飛生物與默沙東的約定HPV疫苗采購金額為180.02億元；2021年-2023年上半年，雙方的約定采購金額為281.06億元，較上一個協(xié)議周期增加了56%；而最新合作協(xié)議簽署金額更是大增約248%至約1000億元。

而這三年，智飛生物的營收也是逐年提升，財報數(shù)據(jù)顯示，2019年、2020年、2021年分別為105.87億元、151.90億元和306.52億元，僅用三年時間便實現(xiàn)營收翻倍增長，九價HPV疫苗的提振效應(yīng)由此可見一斑。

在沃森生物7月初舉辦的投資者交流活動上，投資者曾問及九價苗是否有“加速”可能。和以往的錯位競爭不同，隨著國產(chǎn)九價疫苗陸續(xù)上市，HPV疫苗市場的競爭即將展開正面對決。