郭 曉,郭戰(zhàn)坤,李 靜

(保定市婦幼保健院產(chǎn)前診斷中心,河北 保定 071000)

妊娠期糖尿病(Estational diabetes mellitus,GDM)是女性在妊娠期發(fā)生的糖代謝異常疾病,為妊娠期的并發(fā)癥,發(fā)病率為10%左右,近年來有逐漸上升的趨勢[1-2]。GDM的發(fā)病機(jī)制目前主要認(rèn)為與胰島素抵抗和B細(xì)胞功能缺陷等因素最終導(dǎo)致糖代謝紊亂有關(guān)[3]。GDM嚴(yán)重影響著母嬰的健康,可以增加胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)和巨大兒等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率[4]。對孕婦圍產(chǎn)期進(jìn)行檢查主要是為了發(fā)現(xiàn)對母嬰結(jié)局構(gòu)成影響的危險(xiǎn)因素以及可能出現(xiàn)的異常病理情況,當(dāng)孕婦進(jìn)入孕中期時(shí)很多的病理狀態(tài)變得明顯,有學(xué)者認(rèn)為其病理異常的出現(xiàn)與孕早期出現(xiàn)的異常相關(guān),故而對孕婦的孕早期相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行檢測臨床效果更為突出且更有意義[5-6]。血清胎盤蛋白-13(Placentalprotein13,PP-13)屬于半乳凝素家族成員,其表達(dá)水平降低影響胎盤的氧合。有研究[7]報(bào)道GDM 組血清PP-13 水平明顯低于正常妊娠組,PP-13參與妊娠的病理生理過程,但其水平是否與妊娠結(jié)局具有關(guān)系仍不清楚。β-人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)為一種糖蛋白激素,其功能與促黃體生成素(Luteinizing hormone,LH)近似,可維持黃體活性并降低母體淋巴細(xì)胞活性,與妊娠、滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤等疾病有關(guān)[8]。分泌型卷曲相關(guān)蛋白5(Secreted frizzled related protein 5,SFRP5)是一種脂肪因子,對炎癥和胰島素抵抗均具有調(diào)控作用,其水平與GDM病情和腎功能損害具有密切關(guān)系,但是其與妊娠結(jié)局的關(guān)系并不明確[9]。胎盤生長因子(Placental growth factor,PLGF)是一種功能蛋白,對新生血管的生成具有重要的作用,孕早期對其進(jìn)行檢測對妊娠不良結(jié)局具有一定的預(yù)測價(jià)值[10]?；诖?本研究收集GDM患者的臨床資料,借助檢測血清PP-13、β-HCG、SFRP5、PLGF水平,分析GDM患者不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2018年8月至2020年5月保定市婦幼保健院就診的GDM孕婦118例作為觀察組,另選69例同期孕檢健康孕婦作為對照組。病例納入標(biāo)準(zhǔn):①符合GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]:空腹血糖≥7.0 mmoL/L 或隨機(jī)血糖≥11.1 mmoL/L;②孕婦年齡20～35歲;③所有孕婦對本研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并有子癇以及高血壓等疾病的孕婦;②合并心肝等原發(fā)性疾病的孕婦;③宮頸功能不全以及卵巢腫瘤等疾病的孕婦。觀察組孕婦年齡22～34歲,平均(25.47±1.42)歲;孕22～29周,平均(24.31±1.49)周。對照組孕婦年齡22～35歲,平均(25.43±1.59)歲;孕23～29周,平均(25.45±1.59)周。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并通過。

1.2 檢測方法 抽取孕婦的空腹靜脈血液5 ml,將收集到的血液進(jìn)行血清分離,于2～8 ℃條件下將之保存時(shí)間不超7 d,若不能及時(shí)檢測則保存于-20 ℃條件下,不能反復(fù)進(jìn)行凍融。通過酶聯(lián)免疫吸附法測定孕婦的血清PP-13、SFRP5、PLGF水平,試劑盒由深圳科潤達(dá)生物工程有限公司提供,所有操作均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行;采用雙抗體夾心法檢測血清β-HCG水平,試劑盒由上海初態(tài)生物科技有限公司提供;通過放射免疫法對孕婦血清孕酮(P)進(jìn)行檢測,試劑盒由上海滬震生物科技有限公司提供,所有操作均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行;通過化學(xué)發(fā)光法檢測妊娠相關(guān)血漿蛋白A(PAPP-A),試劑盒由默沙東提供,所有操作均按照說明書進(jìn)行;通過ELISA方法檢測血管內(nèi)皮生長因子(VEGF),試劑盒由默沙東提供,檢測方法按照試劑盒說明書嚴(yán)格進(jìn)行,于實(shí)驗(yàn)之前將所有的試劑放置于室溫條件下,按照說明書配置好PBS洗滌液對其進(jìn)行檢測,所有操作均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組孕婦的一般資料,包括年齡、身高、體重、孕周及血清PP-13、β-HCG、SFRP5、PLGF、P、PAPP-A、VEGF水平。②多因素Logistic回歸分析影響妊娠期糖尿病患者妊娠結(jié)局的因素。

2 結(jié) 果

2.1 兩組孕婦一般資料比較 兩組患者年齡、身高、體重、孕周對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05);觀察組的PP-13、SFRP5、PLGF、P、PAPP-A、VEGF明顯低于對照組,觀察組的β-HCG明顯高于對照組,差異對比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組孕婦一般資料比較

2.2 影響GDM孕婦妊娠結(jié)局的多因素Logistic分析 以是否發(fā)生不良妊娠結(jié)局作為因變量,單因素分析中存在差異的因素作為自變量,變量賦值,見表2。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,血清PP-13、β-HCG、SFRP5、PLGF、P、PAPP-A、VEGF水平均是妊娠期糖尿病患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.854、1.340、1.692、7.384、12.606、1.027、12.606,均P<0.05,95%CI=3.482～4.650、1.789～2.561、1.182～3.471、1.616～9.986、7.081～19.867、1.009～1.046、4.121～15.368),見表3。

表2 自變量賦值

表3 影響GDM孕婦妊娠結(jié)局的多因素Logistic分析

2.3 血清PP-13、β-HCG、SFRP5、PLGF檢測及聯(lián)合檢測診斷GDM孕婦不良妊娠結(jié)局的效能 血清PP-13、β-HCG、SFRP5、PLGF聯(lián)合檢測診斷GDM孕婦不良妊娠結(jié)局的效能明顯高于單獨(dú)檢測,單獨(dú)血清PP-13、β-HCG、SFRP5、PLGF檢測及聯(lián)合檢測的AUC分別為0.873、0.748、0.859、0.838、0.930,預(yù)測價(jià)值較為理想,各指標(biāo)對應(yīng)截?cái)嘀?、靈敏度、特異度、標(biāo)準(zhǔn)差及約登指數(shù),見表4(圖1)。

圖1 血清PP-13、β-HCG、SFRP5、PLGF檢測及聯(lián)合檢測診斷GDM孕婦不良妊娠結(jié)局ROC曲線

表4 血清PP-13、β-HCG、SFRP5、PLGF檢測及聯(lián)合診斷GDM孕婦不良妊娠結(jié)局的效能

3 討 論

產(chǎn)婦的妊娠過程中,母體與胎兒之間有著許多的復(fù)雜并且特殊的關(guān)系,孕婦體內(nèi)的各種激素、蛋白以及細(xì)胞因子等形成的旁分泌或者是自分泌系統(tǒng)對胎兒的發(fā)育以及生長有著非常重要的作用,如果孕婦體內(nèi)的微環(huán)境受到了破壞會(huì)對孕婦以及胎兒造成不可估量的后果,造成不良妊娠,影響母嬰結(jié)局[12-13]。妊娠期間的妊娠期糖尿病患者可能會(huì)出現(xiàn)糖脂代謝受損、葡萄糖利用減少、體內(nèi)脂肪氧化和分解增加,導(dǎo)致自然流產(chǎn)、巨嬰分娩、羊水過多和酮癥,使母親和孩子的安全受到威脅[14]。妊娠結(jié)局與妊娠期糖尿病密切相關(guān),妊娠期糖尿病能夠增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率脅[15-16]。

PP-13是一種妊娠相關(guān)蛋白,它可以與半凝乳結(jié)合,在細(xì)胞增殖、炎癥、免疫反應(yīng)方面有重要作用,在妊娠期糖尿病的病理生理過程中也發(fā)揮著重要作用,以通過抗炎作用,從而調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng),而PP-13水平下調(diào),導(dǎo)致妊娠期間發(fā)生胎盤炎癥[17]。本研究結(jié)果顯示,觀察組的血清PP-13水平明顯低于對照組,并通過二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示,其(OR=2.854,P=0.012,95%CI:4.121～15.368),提示PP-13是影響妊娠期糖尿病發(fā)生不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中,觀察組的血清β-HCG水平明顯高于對照組,并通過二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示,其(OR=1.340,P=0.008,95%CI:1.789～2.561),提示β-HCG是影響妊娠期糖尿病發(fā)生不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。丁媛媛等[18]研究中提出,血清β-HCG與妊娠期糖尿病的發(fā)生有關(guān),且會(huì)影響妊娠結(jié)局,與本研究結(jié)果相似。SFRP5是一種調(diào)節(jié)糖代謝的脂質(zhì)細(xì)胞因子,與胰島素抵抗密切相關(guān);SFRP5的減少通過激活JNK途徑激活炎癥反應(yīng),抑制胰島素分泌,因此糖代謝調(diào)節(jié)機(jī)制被認(rèn)為會(huì)影響妊娠結(jié)局[19]。本研究結(jié)果顯示,觀察組的血清SFRP5水平明顯低于對照組,說明血清SFRP5與妊娠期糖尿病的發(fā)生發(fā)展有一定的聯(lián)系,而通過二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示,其(OR=1.692,P=0.005,95%CI:1.182～3.471),提示SFRP5是影響妊娠期糖尿病發(fā)生不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血清PIGF是能夠反映孕婦體內(nèi)的胎兒發(fā)育情況的指標(biāo)之一,當(dāng)PIGF減少時(shí),正常的胎盤功能和血流動(dòng)力學(xué)受到損害,減少或中斷母體對胎兒的營養(yǎng)供應(yīng),導(dǎo)致早產(chǎn)、心臟驟停,嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致死亡[20]。有研究[21]顯示,PLGF水平會(huì)隨著孕婦的不良妊娠結(jié)局而下降,與本研究結(jié)果一致。

本研究結(jié)果顯示,血清P、PAPP-A、VEGF水平均是妊娠期糖尿病患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。當(dāng)孕婦體內(nèi)出現(xiàn)某種原因?qū)е略型浇档?表明先兆流產(chǎn)等不良妊娠的發(fā)生,有研究[22]表明,孕酮能對早期妊娠預(yù)后進(jìn)行預(yù)測,檢測其含量在10 mg/L以下時(shí)表明孕婦為高危孕婦,當(dāng)其含量在10 mg/L以上時(shí),其危險(xiǎn)性大幅度降低,與本研究結(jié)果一致。PAPP-A是一種高分子糖蛋白,有研究[23]表明,其可能與胎盤的功能以及其成熟具有相關(guān)性,對其水平進(jìn)行測定能夠直接對胎盤的成熟進(jìn)行檢測并且能夠間接的對胎兒的生長情況進(jìn)行反應(yīng)。有研究[24]結(jié)果顯示,PAPP-A在早期胎兒的發(fā)育以及胎兒和胎盤的發(fā)育生長等有著非常重要的作用,當(dāng)胎盤的發(fā)育出現(xiàn)異常時(shí),其水平下降,進(jìn)而形成流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局。臨床對于上述危險(xiǎn)因素應(yīng)多加重視,避免孕婦不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。另外本研究將血清PP-13、β-HCG、SFRP5、PLGF聯(lián)合檢測診斷GDM孕婦不良妊娠結(jié)局,其ROC結(jié)果顯示其AUC為0.930,進(jìn)一步表明其對GDM孕婦不良妊娠結(jié)局具有一定的預(yù)測作用。另外本研究也有其不足之處,研究的樣本量偏少,可能會(huì)由于樣本量過少出現(xiàn)偏差情況,鑒于本醫(yī)院為大型的三甲醫(yī)院,在樣本量方面可以后續(xù)擴(kuò)大進(jìn)行研究。

綜上所述,血清PP-13、β-HCG、SFRP5、PLGF水平與妊娠期糖尿病的控制程度有一定的聯(lián)系,對于存在危險(xiǎn)因素的孕婦需要加強(qiáng)產(chǎn)檢,盡早發(fā)現(xiàn)、盡早治療,從而減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生,改善母嬰預(yù)后情況。