楊 楠, 耿德勤, 劉尚奇, 王方園, 王 紓, 闞 姝, 鞏詩彤, 王敦敬

腦卒中具有高患病率、高死亡率、高致殘率的特點,給家庭、社會造成沉重的經(jīng)濟負擔[1]。其中,缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)約占70%～80%,大動脈粥樣硬化性卒中(large-artery atherosclerosis,LAA)是缺血性卒中最常見的類型。缺血性卒中的主要危險因素包括可控制(高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙、飲酒等)和不可控制(年齡、遺傳因素)的危險因素。研究表明,高血壓、血脂異常、肥胖、血糖異常等代謝異常均為腦卒中的獨立危險因素,這些因素相互聚集可導致腦動脈粥樣硬化[2～4]。LAA早期是可以預(yù)防的,通過對高?；颊叩淖R別,可早期干預(yù),早期預(yù)防,改善預(yù)后,減少疾病的復發(fā)。血清胱抑素 C(cystatin C,Cys-C)是半胱氨酸蛋白酶抑制劑的一種,是反映腎功能受損的指標。目前有研究認為胱抑素C可能是動脈粥樣硬化形成的危險因素之一,在血管損害中發(fā)揮著重要作用。胱抑素 C在動脈粥樣硬化過程中起著重要作用,即抑制血管壁中組織蛋白酶依賴性的蛋白水解活性[5]。其機制可能為胱抑素C對半胱氨酸蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶等的活性具有調(diào)節(jié)作用,能維持細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和降解的動態(tài)平衡,而該機制失衡可引起血管壁的損傷和重構(gòu),是導致動脈粥樣硬化形成的重要原因[6,7]。

因此,基于胱抑素C為探討與建立預(yù)測患者發(fā)生LAA的諾莫圖模型,較為簡便及直觀地個體化識別大動脈粥樣硬化性卒中高?；颊?及時規(guī)劃和實施各項合適的預(yù)防措施。本研究回顧性地分析我院神經(jīng)內(nèi)科AIS患者的臨床資料,通過單因素和多因素Logistic回歸分析確定發(fā)生LAA的獨立危險因素,并將這些危險因素納入諾莫圖風險預(yù)測模型,對該模型進行內(nèi)部及外部驗證評估預(yù)測能力、臨床適用性及應(yīng)用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究是以徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院患者電子病歷系統(tǒng)為基礎(chǔ)的單中心、回顧性研究。從病歷系統(tǒng)檢出2019年1月-2022年1月于神經(jīng)內(nèi)科住院并診斷為AIS患者1 346例,根據(jù)納入及排除標準,最后確認進入本研究的患者800例。本研究已經(jīng)倫理委員會批準,倫理號:XYFY2018-KL038-01。

1.1.1 納入標準 患者年齡需≥18歲;入院后3 d內(nèi)完成一般資料收集、血液學指標檢測及頭部CT和(或)MRI檢查,入院前3個月內(nèi)或住院期間完善頸部血管彩超和(或)頭頸部CTA和(或)DSA;患者及其家屬統(tǒng)一參加此次試驗,完善相關(guān)檢查,臨床資料完整。

1.1.2 排除標準 有或合并肝腎功能損傷(腎小球濾過率<90 ml/min)、心功能不全患者;有或合并感染性疾病(如肺炎、上呼吸道感染、神經(jīng)梅毒、人類免疫缺陷病毒感染、艾滋病等);有或合并其他嚴重疾病的,如心肌梗死、昏迷、自身免疫性疾病(如類風濕性關(guān)節(jié)炎、斯耶格倫綜合征)、惡性血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等;腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血患者。

1.2 定義 大動脈粥樣硬化性卒中(LAA)要求血管影像學檢查證實與腦梗死神經(jīng)功能缺損相對應(yīng)的顱內(nèi)或顱外大動脈狹窄>50%或閉塞,且血管病變符合動脈粥樣硬化改變;或存在顱內(nèi)或顱外大動脈狹窄>50%或閉塞的間接證據(jù),如影像學(CT或MRI)顯示大腦皮質(zhì)、腦干、小腦或皮質(zhì)下梗死灶直徑>1.5 cm,臨床表現(xiàn)主要為皮質(zhì)損害體征,如失語、意識改變、體象障礙等,或有腦干、小腦損害體征。要求有至少一個以上動脈粥樣硬化卒中危險因素(如高齡、高血壓、高血脂等)或系統(tǒng)性動脈粥樣硬化(如斑塊、冠心病等)證據(jù)。同時還需排除心源性栓塞所致腦梗死,如狹窄>50%或閉塞顱內(nèi)或顱外大動脈支配區(qū)之外無急性梗死灶,沒有心源性卒中高度或中度危險因素。

2 結(jié) 果

2.1 訓練集和驗證集中兩組臨床基線資料比較

2.1.1 訓練集兩組患者臨床基線資料比較 訓練集兩組患者臨床基線資料比較結(jié)果(見表1)。兩組患者吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、胱抑素C、糖化血紅蛋白(HbA1c)、膽固醇(serum total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)、同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)水平差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 訓練集兩組患者臨床基線資料比較

2.1.2 驗證集兩組患者臨床基線資料比較 驗證集兩組患者臨床基線資料比較結(jié)果(見表2)。兩組患者吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、胱抑素C、糖化血紅蛋白、膽固醇、LDL、HCY、hs-CRP水平差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 驗證集兩組患者臨床基線資料比較

2.2 LAA的單因素Logistic回歸 LAA的單因素Logistic回歸分析結(jié)果(見表3)。結(jié)果顯示在訓練集及驗證集中吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、胱抑素C、HbA1c、TC、LDL、HCY、hs-CRP與LAA之間均存在明顯的相關(guān)性(P<0.05)。

表3 LAA的單因素Logistic回歸

2.3 LAA的多因素Logistic回歸 LAA的多因素Logistic回歸分析結(jié)果(見表4)。以患者是否為LAA為因變量(是=1,否=0),以吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、胱抑素C、HbA1c、TC、LDL、HCY、hsCRP為自變量,采用條件向前法建立二元Logistic回歸,結(jié)果顯示高血壓、糖尿病、胱抑素C、LDL、HCY、hs-CRP在模型里均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),且均為影響LAA的危險因素(OR>1,P<0.05)。

表4 LAA的多因素Logistic回歸

2.4 預(yù)測患者發(fā)生LAA的諾莫圖模型的建立 基于上述分析,本研究以高血壓、糖尿病、胱抑素C、LDL、HCY、hs-CRP這6項因素建立預(yù)測患者發(fā)生LAA的諾莫圖模型(見圖1)。

圖1 預(yù)測患者發(fā)生LAA的諾莫圖模型

2.5 諾莫圖模型的內(nèi)部驗證及外部驗證

2.5.1 諾莫圖模型的內(nèi)部驗證 訓練集預(yù)測患者發(fā)生LAA的諾莫圖模型校準曲線(見圖2)及ROC曲線圖見(見圖3)。按照已建立的Logistic回歸模型計算聯(lián)合概率,并繪制ROC曲線,Logistic模型預(yù)測復發(fā)的曲線下面積為0.800(0.762～0.838),診斷閾值為0.6224,對應(yīng)靈敏度為68.3%、特異度為79.2%。模型擬合優(yōu)度檢驗Hosmer-Lemeshow結(jié)果顯示,χ2=13.674,P=0.091>0.05,說明模型效能較好。預(yù)測模型的臨床決策曲線(DCA)顯示,模型預(yù)測效果較好(見圖4)。

圖2 訓練集中諾莫圖模型校準曲線

圖3 訓練集中諾莫圖模型的ROC曲線

圖4 諾莫圖預(yù)測模型的臨床決策曲線(DCA)

2.5.2 諾莫圖模型的外部驗證 驗證集預(yù)測患者發(fā)生LAA的諾莫圖模型校準曲線(見圖5)及ROC曲線圖(見圖6)。按照已建立的Logistic回歸模型計算聯(lián)合概率,并繪制ROC曲線,Logistic模型預(yù)測復發(fā)的曲線下面積為0.838(0.786～0.890),診斷閾值為0.5901,對應(yīng)靈敏度為79.5%、特異度為78.5%,預(yù)測模型有良好的區(qū)分度。

圖5 驗證集中諾莫圖模型校準曲線

圖6 驗證集中諾莫圖模型的ROC曲線

3 討 論

大動脈粥樣硬化性卒中(LAA)是由于顱內(nèi)或顱外大血管狹窄或閉塞,導致局部腦組織發(fā)生壞死或軟化,造成持續(xù)性神經(jīng)功能障礙,其主要病理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化。目前對LAA的發(fā)生尚無特效的臨床治療藥物及手段,LAA是一種多因素綜合征,其高危因素包含年齡、性別等不可控危險因素和高血壓、糖尿病、吸煙、酗酒、血脂異常等可控危險因素[8],控制單一危險因素對改善患者的發(fā)病及預(yù)后效果不佳,因此根據(jù)其發(fā)病機制及各項危險因素等進行預(yù)防是治療本病的重要基礎(chǔ)。結(jié)合LAA的發(fā)病機制及其特點,我們通過單因素和多因素Logistic回歸分析影響LAA的獨立危險因素,而諾莫圖模型是建立在此基礎(chǔ)上,將預(yù)測指標進行整合,它的優(yōu)勢在于可以利用帶有刻度的線段,推算出多個預(yù)測指標或變量的取值,更直觀、個體化地預(yù)測疾病發(fā)生的風險[6]。本研究結(jié)果顯示高血壓、糖尿病、胱抑素C、LDL、HCY、hs-CRP是LAA的獨立預(yù)測因素。以此為基礎(chǔ)建立患者發(fā)生LAA的諾莫圖模型。

胱抑素C是一種內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑,在人體內(nèi)代謝穩(wěn)定,是反映腎小球濾過率情況的理想指標[9]。隨著研究的深入,胱抑素C在心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展具有重要作用,相關(guān)機制尚未完全闡明,現(xiàn)有研究[10]顯示,胱抑素C表達失衡是動脈粥樣硬化形成的重要因素。還有研究顯示,胱抑素C升高時,本質(zhì)上是半胱氨酸蛋白酶的一種抑制物升高,機體的平衡狀態(tài)被打破,血管壁內(nèi)外基質(zhì)層的合成、凋亡受到改變,相應(yīng)合成抑制,導致血管內(nèi)膜損傷,發(fā)生粥樣硬化[11]。Weiss-Sadan等[12]通過選取胱抑素C和載脂蛋白 E(apolipoprotein E,ApoE)雙缺陷小鼠,在致動脈粥樣硬化飲食25周后,結(jié)果表明在缺乏胱抑素C的小鼠的血管壁瓣膜下產(chǎn)生的斑塊較大,因此在動脈粥樣硬化病變中,胱抑素C具有保護血管壁作用。此外,胱抑素C可通過抑制局部氧化型低密度脂蛋白這一過程降低血管平滑肌細胞的凋亡率,在穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊中發(fā)揮作用[13]。部分研究表明[14],胱抑素C與動脈硬化程度、斑塊嚴重程度和狹窄程度相關(guān)。因此,胱抑素C在穩(wěn)定動脈粥樣斑塊、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、參與炎癥反應(yīng)及細胞外基質(zhì)重建等各方面都發(fā)揮了重要作用。因此一方面,檢測血清中胱抑素C的水平有助于LAA的早期診斷;另一方面,對LAA病變的嚴重程度及預(yù)后有很好的預(yù)測價值。本研究結(jié)果顯示,訓練集和驗證集中LAA組的胱抑素C水平高于非LAA組(P<0.05),提示胱抑素C水平升高是LAA的危險因素,與我們的研究結(jié)果一致。

在該病的一級和二級預(yù)防中,多個循證醫(yī)學已經(jīng)證實,降壓治療可以顯著降低腦卒中相對發(fā)病危險和復發(fā)風險[15]。各項研究顯示高血糖是心腦血管疾病發(fā)生的重要危險因素[16],可導致頸部、腦部血管斑塊形成,血管微循環(huán)障礙、通透性增加等,出現(xiàn)腦血管狹窄、痙攣,尤其是對于合并多種基礎(chǔ)疾病患者,最終發(fā)生急性腦血管病[17]。目前,LDL可致動脈粥樣硬化已被廣泛認可,臨床治療動脈粥樣硬化的主要方法也是控制膽固醇及LDL水平[18]。在動脈粥樣硬化過程中,hs-CRP是參與其中的一種重要因子,可加速膠原纖維合成和刺激平滑肌細胞增生,進而促進動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展,引起心腦血管病變[19]。Shui等[20]研究認為,HCY參與并促進了動脈粥樣硬化及斑塊形成及發(fā)展。結(jié)合本研究結(jié)果,同樣顯示高血壓、糖尿病、LDL、HCY、hs-CRP是LAA的危險因素。

綜上所述,我們通過分析LAA發(fā)生的各項危險因素,建立了一個預(yù)測LAA的諾莫圖模型,通過內(nèi)部及外部驗證,該模型顯示出良好的區(qū)分度和準確度,訓練集曲線下面積為0.800(0.762～0.838),驗證集曲線下面積為0.838(0.786～0.890),Calibration校準曲線擬合良好,可較為直觀的、個體化地識別高?；颊?對患者發(fā)生LAA具有一定的預(yù)測價值,有助于臨床醫(yī)生早期評估LAA發(fā)生的風險,提前對LAA高危患者采取干預(yù)措施,如口服小劑量阿司匹林抗血小板聚集治療、他汀類藥物調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、調(diào)控血壓血糖、均衡飲食、適當運動鍛煉等。

但本研究為單中心研究,可能存在選擇偏倚,雖然進行了外部驗證,但數(shù)據(jù)均是來自同一醫(yī)院的不同時間段,因此未來仍需要大樣本、多中心的臨床研究進一步評估該模型的臨床預(yù)測價值。