楊曉菁 張紅艷 費小陽

[摘要]?目的?探究慢性子宮內(nèi)膜炎（chronic?endometritis，CE）治療后聯(lián)合序貫移植對反復(fù)種植失?。╮epeated?implantation?failure，RIF）患者凍融胚胎移植（frozen-thawed?embryo?transfer，F(xiàn)ET）臨床妊娠結(jié)局的影響。方法?選取2019年1月至2022年1月杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心收治的RIF行宮腔鏡檢查及子宮內(nèi)膜病理檢查的304例患者進行回顧性研究。根據(jù)合并CE情況及移植方法的不同，分為非CE/RIF卵裂期胚胎移植組（A組，n=120）、CE/RIF卵裂期胚胎移植組（B組，n=121）和CE/RIF序貫移植組（C組，n=63），CE/RIF患者經(jīng)抗生素治療兩周后再行宮腔鏡檢查及子宮內(nèi)膜病理檢測，比較各組凍融胚胎移植的臨床妊娠率。結(jié)果?3組患者的平均移植胚胎數(shù)及轉(zhuǎn)化日內(nèi)膜厚度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。A組和B組的移植優(yōu)胚率均顯著高于C組（P<0.05）。B組和C組的胚胎著床率、臨床妊娠率均顯著高于A組（P<0.05），且C組的胚胎著床率、臨床妊娠率均顯著高于B組（P<0.05）。3組患者的早期流產(chǎn)率、多胎妊娠率、異位妊娠率、活產(chǎn)率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論?RIF患者常規(guī)篩查并積極治療CE后再行序貫移植法，可明顯提高著胚胎著床率及臨床妊娠率，可將其作為RIF患者有效的胚胎移植策略。

[關(guān)鍵詞]?凍融胚胎移植；慢性子宮內(nèi)膜炎；反復(fù)種植失??；序貫移植

[中圖分類號]?R711??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.20.001

Effect?of?combined?sequential?embryo?transfer?after?treatment?of?chronic?endometritis?on?clinical?pregnancy?outcome?of?frozen-thawed?embryo?transfer?in?patients?with?repeated?implantation?failure

YANG?Xiaojing，?ZHANG?Hongyan，?FEI?Xiaoyang

Center?for?Reproductive?Medicine，?Hangzhou?Obstetrics?and?Gynecology?Hospital，?Hangzhou?310016，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?effect?of?sequential?embryo?transfer?after?chronic?endometritis?（CE）?treatment?on?clinical?pregnancy?outcome?of?frozen-thawed?embryo?transfer?（FET）?in?patients?with?repeated?implantation?failure?（RIF）.?Methods?A?total?of?304?patients?admitted?to?Hangzhou?Obstetrics?and?Gynecology?Hospital?for?RIF?for?hysteroscopy?and?endometrial?pathology?from?January?2019?to?January?2022?were?selected?for?a?retrospective?study.?The?patients?were?divided?into?non-CE/RIF?cleavage?embryo?transfer?group?（group?A，?n=120），?CE/RIF?cleavage?embryo?transfer?group?（group?B，?n=121）?and?CE/RIF?sequential?embryo?transfer?group?（group?C，?n=63）?according?to?the?combined?CE?status?and?transfer?method.?Patients?with?CE/RIF?were?treated?with?antibiotics?for?a?fortnight?followed?by?hysteroscopy?and?endometrial?pathology，?and?the?clinical?pregnancy?rate?of?frozen?embryo?transfer?were?compared.?Results?The?mean?number?of?embryos?transferred?and?the?thickness?of?the?endometrium?on?the?day?of?transformation?were?not?statistically?significant?in?the?three?groups?（P>0.05）.?The?rate?of?transfer?of?superior?embryos?was?significantly?higher?in?both?groups?A?and?B?than?those?in?group?C?（P<0.05）.?The?rates?of?embryo?transfer?and?clinical?pregnancy?were?significantly?higher?in?both?groups?B?and?C?than?those?in?group?A?（P<0.05），?and?the?rates?of?embryo?transfer?and?clinical?pregnancy?were?significantly?higher?in?group?C?than?those?in?group?B?（P<0.05）.?There?was?no?statistically?significant?difference?in?the?early?miscarriage?rate，?multiple?pregnancy?rate，?ectopic?pregnancy?rate?and?live?birth?rate?among?the?three?groups?（P>0.05）.?Conclusion?Routine?screening?and?aggressive?treatment?of?CE?followed?by?sequential?transfer?method?in?patients?with?RIF?can?significantly?improve?the?implantation?rate?and?clinical?pregnancy?rate，?and?it?can?be?used?as?an?effective?embryo?transfer?strategy?for?patients?with?RIF.

[Key?words]?Frozen-thawed?embryo?transfer;?Chronic?endometritis;?Repeated?implantation?failure;?Sequential?embryo?transfer

反復(fù)種植失?。╮epeated?implantation?failure，RIF）一直是影響不孕患者輔助生殖助孕治療（assisted?reproductive?technology，ART）成功率的瓶頸問題，影響了全球約15%接受體外受精–胚胎移植（in?vitro?fertilization?and?embryo?transfer，IVF-ET）夫婦的臨床妊娠結(jié)局[1]，給不孕癥夫婦帶來一定的心理壓力及經(jīng)濟負擔。目前關(guān)于RIF的定義尚未達成共識[2]。Coughlan等[3]提出的“接受IVF ET的40歲以下患者在至少3個新鮮胚胎或冷凍周期內(nèi)移植至少4枚優(yōu)質(zhì)胚胎后仍未能實現(xiàn)臨床妊娠”標準，得到業(yè)內(nèi)大多數(shù)認可。慢性子宮內(nèi)膜炎（chronic?endometritis，CE）是子宮內(nèi)膜持續(xù)炎癥性疾病，臨床癥狀不典型甚至沒有癥狀，在臨床實踐中經(jīng)常被忽略。近年來有研究提示CE與不孕癥、圍產(chǎn)期并發(fā)癥及新生兒風(fēng)險等有一定關(guān)系，尤其是CE與RIF的關(guān)系密切[4-5]，有研究指出CE經(jīng)抗生素治療后可改善RIF患者的臨床妊娠率及活產(chǎn)率[6]，改善胚胎移植方式和移植數(shù)量是目前RIF治療的熱點。序貫移植又稱二步胚胎移植，即同一移植周期中先移植卵裂期胚胎后再移植囊胚，可以在一定程度上改善RIF患者的妊娠結(jié)局[7]。本研究分析了CE/RIF患者經(jīng)抗生素治療后，聯(lián)合序貫胚胎移植對凍融胚胎移植周期中的臨床結(jié)局的影響，為改善RIF患者妊娠結(jié)局提供一種新的臨床思路。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2019年1月至2022年1月杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心收治的RIF行宮腔鏡檢查及子宮內(nèi)膜病理檢查的304例患者進行回顧性研究。根據(jù)合并CE情況及移植方法的不同，分為非CE/RIF卵裂期胚胎移植組（A組，n=120）、CE/RIF卵裂期胚胎移植組（B組，n=121）和CE/RIF序貫移植組（C組，n=63）。納入標準：①RIF診斷標準[3]：接受IVF ET的40歲以下在至少3個新鮮胚胎或冷凍周期內(nèi)移植至少4枚優(yōu)質(zhì)胚胎后仍未能獲得臨床妊娠的患者。②符合《輔助生殖技術(shù)中異常子宮內(nèi)膜診療的中國專家共識》[8]中CE診斷標準。a.宮腔鏡診斷標準：子宮內(nèi)膜局灶或彌漫性充血及血管增粗；子宮內(nèi)膜間質(zhì)水腫；子宮內(nèi)膜微小息肉。滿足上述1條及以上，診斷為CE。b.組織病理學(xué)診斷標準：子宮內(nèi)膜間質(zhì)見漿細胞的浸潤，跨膜硫酸乙酰肝素蛋白多糖-1免疫組織化學(xué)染色后漿細胞胞膜可呈強陽性表達，若每400倍高倍鏡下出現(xiàn)5個以上漿細胞，診斷為CE；③CE患者經(jīng)抗生素治療14d后在下個月經(jīng)周期接受復(fù)查，組織病理學(xué)檢查子宮內(nèi)膜間質(zhì)未見到漿細胞或每400倍高倍鏡下<5個漿細胞；宮腔鏡下無子宮內(nèi)膜炎表現(xiàn)；經(jīng)過處理宮腔形態(tài)屬于正常。④患者臨床資料完整。排除標準：①夫妻雙方或一方存在染色體異常；②合并影響生育的疾病，如糖尿病、甲狀腺功能異常及自身免疫系統(tǒng)疾病、精神疾病史等；③合并其他宮腔異常，如單角子宮、小子宮畸形等；④血液高凝狀態(tài)；⑤子宮腺肌?。虎掭斅压芊e水未行輸卵管近端阻斷或輸卵管切除；⑦男方重度少弱精子癥或重度畸形精子癥。⑧有ART和妊娠禁忌證。本研究經(jīng)杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準[倫理審批號：【2023】醫(yī)倫理K第（4）號-01]，研究對象均在術(shù)前告知并簽署知情同意書。

1.2??方法

CE/RIF患者經(jīng)抗生素治療兩周后再行宮腔鏡檢查及子宮內(nèi)膜病理檢測，經(jīng)過處理宮腔形態(tài)顯示正常。所有患者內(nèi)膜準備均采用人工周期：月經(jīng)第3天開始口服戊酸雌二醇（生產(chǎn)廠商：DELPHARM?Lille?S.A.S.，注冊證號：國藥準字H20160679，規(guī)格：1mg）3～4mg，2次/d，根據(jù)子宮內(nèi)膜厚度調(diào)整藥物劑量。14d后當子宮內(nèi)膜厚度≥8mm時加孕酮進行內(nèi)膜轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化方案：加用黃體酮（生產(chǎn)單位：浙江仙琚制藥股份有限公司，批號：國藥準字H33020828，規(guī)格：1ml：20mg）40mg/次，2次/d，地屈孕酮（生產(chǎn)廠商：Abbott?Biologicals?B.V.，批號：國藥準字HJ20170221，規(guī)格：10mg）20mg，2次/d。內(nèi)膜轉(zhuǎn)化的第4天行Day3卵裂期胚胎移植，第6天行Day5/6囊胚移植。A組卵裂期移植2枚胚胎，B組卵裂期移植2枚胚胎，C組序貫移植（卵裂期1枚+囊胚1～2枚）。比較各組凍融胚胎的臨床妊娠率。

1.3??觀察指標

1.3.1??胚胎移植臨床妊娠結(jié)局評估[9]??移植后第12天查血人絨毛膜促性腺激素確定是否妊娠，移植后第26天行超聲檢測見原始心管搏動為臨床妊娠，同時記錄孕囊數(shù)，根據(jù)后期的隨訪判定是否正常妊娠。①早期流產(chǎn)：確認臨床妊娠后，孕12周內(nèi)發(fā)生自然流產(chǎn)；②異位妊娠：在子宮體腔以外的部位著床；③多胎妊娠：指一次妊娠同時懷有2個及以上胎兒；④活產(chǎn)：妊娠28周后分娩的新生兒7d內(nèi)有生命跡象。胚胎著床率=孕囊總數(shù)/總移植胚胎數(shù)×100%；臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%；早期流產(chǎn)率＝孕12周內(nèi)自然流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%；活產(chǎn)率=活產(chǎn)周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%。

1.3.2??胚胎評級標準??①卵裂期胚胎分級[10]：根據(jù)胚胎卵裂球形態(tài)、數(shù)目、碎片將胚胎分為Ⅰ～Ⅳ級，其中Ⅰ、Ⅱ級為優(yōu)質(zhì)胚胎。②囊胚評級：參照Gardner評分標準[11]，囊胚發(fā)育階段分為1～6期，數(shù)字越大說明發(fā)育越好；第1個字母是囊胚的內(nèi)細胞團分級，分為ABC三級，A為最好，C為最差，最后1個字母代表滋養(yǎng)層細胞分級，級別劃分和內(nèi)細胞分級一樣，以D5評分≥3BB或D6評分≥4BB的囊胚為優(yōu)質(zhì)囊胚。

1.4??統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS?19.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用單因素方差分析。計數(shù)資料采用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??一般資料比較

3組患者的平均年齡、體質(zhì)量指數(shù)、竇卵泡數(shù)、不孕年齡、不孕因素比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2??解凍移植及臨床結(jié)局比較

3組患者的平均移植胚胎數(shù)及轉(zhuǎn)化日內(nèi)膜厚度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。A組和B組的移植優(yōu)胚率均顯著高于C組（P<0.05）。B組和C組的胚胎著床率、臨床妊娠率均顯著高于A組（P<0.05），且C組的胚胎著床率、臨床妊娠率均顯著高于B組（P<0.05）。3組患者的早期流產(chǎn)率、多胎妊娠率、異位妊娠率、活產(chǎn)率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

3??討論

近年來，ART領(lǐng)域得到了長足發(fā)展，但依然有部分患者多次進行高質(zhì)量胚胎移植后仍無法獲得妊娠，長期遭受RIF的困擾，承受巨大的心理、精神壓力及醫(yī)療負擔。胚胎成功著床的“三要素”包括胚胎的質(zhì)量、子宮內(nèi)膜容受性和子宮的完整性[12]，因此在調(diào)整子宮完整性和提高胚胎質(zhì)量的同時，改善子宮內(nèi)膜容受性顯得尤為關(guān)鍵。子宮內(nèi)膜容受性指子宮內(nèi)膜允許胚胎定位、黏附和侵入的能力，這一時期稱為“窗口期”[13-14]，即排卵后6～8d，持續(xù)2～4d保持接受性[15]。既往研究指出，RIF患者可能存在子宮內(nèi)膜容受性異常及種植窗的偏移[16-17]。CE是子宮內(nèi)膜局限性的持續(xù)性慢性炎癥，在臨床上多無癥狀，易在臨床診療中被忽視而得不到及時治療。

Achache等[16]指出CE可通過改變子宮肌層的收縮模式，損害生育能力，導(dǎo)致女性不孕癥。既往文獻指出RIF患者CE發(fā)病率為14.0%～67.5%[18]。越來越多的研究證實CE可降低子宮內(nèi)膜的容受性，導(dǎo)致胚胎植入失敗[5，19]。因此需要在RIF患者移植前對宮腔進行全面細致的評估，及時發(fā)現(xiàn)CE等細微病變并予以糾正。

本研究結(jié)果顯示，B組的胚胎著床率、臨床妊娠率均顯著高于A組，既往研究表明CE患者經(jīng)口服抗生素后可以消除感染源，恢復(fù)正常子宮內(nèi)膜組織結(jié)構(gòu)，改善子宮內(nèi)膜容受性，獲得較好的妊娠結(jié)局[5-6，20]。楊靜等[21]對287例RIF患者進行分組研究，經(jīng)宮腔鏡檢查及子宮內(nèi)膜組織學(xué)檢查聯(lián)合診斷為CE的有111例。經(jīng)抗生素治療后，發(fā)現(xiàn)CE治愈組患者的胚胎著床率和臨床妊娠率均明顯高于非CE組的患者，與本研究結(jié)果一致，提示抗生素不僅可以有效治愈CE還能有效提高體外受精胚胎植入率，具有十分重要的臨床意義。

本研究結(jié)果顯示，A組和B組的胚胎著床率、臨床妊娠率均顯著低于C組，提示序貫移植對RIF患者有積極的影響。Ismail等[22]研究結(jié)果顯示，與常規(guī)Day3移植組比較，序貫移植組有更高的臨床妊娠率。張印峰等[10]納入128例凍胚移植的RIF患者，分為序貫移植組、卵裂胚胎移植組和囊胚移植組，結(jié)果顯示序貫移植組的臨床妊娠率顯著增高，本研究結(jié)果與其一致。究其原因，序貫移植優(yōu)勢在于：①囊胚移植可延長種植窗時間，改善胚胎種植環(huán)境，增加內(nèi)膜與胚胎同步性的概率；②第1次移植的Day3胚胎產(chǎn)生的生長因子，在增加子宮內(nèi)膜容受性同時提高胚胎發(fā)育潛能，有利于囊胚的種植[23]。③第1次移植時導(dǎo)管的插入對內(nèi)膜產(chǎn)生機械刺激，有助于提高子宮內(nèi)膜容受性[24]。Fang等[25]指出序貫移植的缺陷是多胎率明顯高于常規(guī)胚胎移植組，考慮與移植胚胎數(shù)較多、存在數(shù)量差異有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，3組的平均移植胚胎數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與絕大部分患者移植卵裂期胚胎和囊胚各1枚相關(guān)。本研究中，A組和B組的移植優(yōu)胚率均顯著高于C組，可能因為序貫移植的過程第1次移植對內(nèi)膜進行了刺激，增加了內(nèi)膜的容受性，從而產(chǎn)生良性影響。提示臨床對于RIF患者在卵裂期可利用胚胎數(shù)量足夠的前提下，常規(guī)保留1～2枚卵裂期胚胎，增加囊胚培養(yǎng)胚胎基數(shù)，既能改善臨床妊娠結(jié)局，還可以降低多胎妊娠的風(fēng)險。

綜上所述，對于不明原因RIF患者再次移植前評估宮腔情況檢測CE等細微病變非常必要，建議RIF患者常規(guī)篩查并積極治療CE后再行序貫移植法，可顯著改善RIF患者的妊娠結(jié)局。由于本研究為回顧性研究，入組樣本量較少，研究可能存在一定的局限性，后期還需進一步加大樣本量以增加前瞻性研究驗證結(jié)論的可靠性。

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（收稿日期：2023–03–08）

（修回日期：2023–06–29）

《中國現(xiàn)代醫(yī)生》雜志征訂征稿啟事

《中國現(xiàn)代醫(yī)生》雜志是由國家衛(wèi)生健康委員會主管、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院主辦的國家級醫(yī)學(xué)綜合類雜志。國內(nèi)統(tǒng)一刊號：CN11–5603/R，國際標準期刊號：ISSN1673–9701，郵發(fā)代號80–611。本刊為旬刊，國內(nèi)外公開發(fā)行?！吨袊F(xiàn)代醫(yī)生》官方網(wǎng)址：http：//www.zgxdys.ac.cn。

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