范志敏，范元騰，章軍建

吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）是一種急性周圍神經(jīng)病。80%～85%表現(xiàn)為急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病[1]。咽-頸-臂（pharyngeal-cervical-brachial，PCB）變異型為GBS的一種特殊亞型，約占所有GBS 的3%[2]，表現(xiàn)為快速進行性的咽喉、頸肩部及上肢肌肉無力。GBS患者?？蓹z測出多種抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，與疾病的診斷、病變部位及預后相關(guān)[3]。PCB 變異型GBS 患者最常檢測出抗GT1a 抗體和抗GQ1b 抗體[2,4]。現(xiàn)報道1 例血液與腦脊液中均有抗GT1a、GQ1b 抗體陽性的PCB變異型GBS，并進行相關(guān)文獻復習。

1 病例資料

患者，男，62 歲，因“突發(fā)雙上肢無力6 d，加重伴吞咽困難2 d”入院。發(fā)病前1 個月有腹瀉病史。入院6 d前突然出現(xiàn)雙上肢無力，癥狀逐漸加重，4 d后出現(xiàn)吞咽困難，言語不利，咳嗽咳痰。無發(fā)熱、呼吸困難、肢體麻木等癥狀。既往有乙肝病史，無家族史。體格檢查：體溫36.6 ℃，脈搏74 次/分，呼吸20次/分，血壓139/82 mmHg。雙肺下葉可聞及少許濕啰音，余一般檢查未見明顯異常。專科體檢見構(gòu)音障礙，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射靈敏，眼球運動正常，無眼震，雙側(cè)上瞼提肌無力，呈3-9 位，雙側(cè)額紋及鼻唇溝等稱，伸舌居中，軟腭運動正常，腭垂居中，雙側(cè)咽反射減弱，洼田飲水3 級。轉(zhuǎn)頸、聳肩力量減弱，無肌萎縮，雙上肢肌力3 級，雙下肢肌力4+級，四肢肌張力正常。深淺感覺未見異常。雙上肢腱反射消失，雙下肢腱反射減弱，雙側(cè)病理征未引出。共濟運動正常，腦膜刺激征陰性。

入院后查肝腎功能、血脂、電解質(zhì)、肌酶、凝血功能正常。血常規(guī)示輕度貧血，中性粒細胞百分比升高。胸腹部CT 示雙肺炎癥。全脊髓MRI 示T6椎體、L3椎體強化灶，L2/3-L5/S1椎間盤突出。入院當天行腰椎穿刺檢查：腦脊液壓力120 mmH2O，細菌染色陰性；有核細胞數(shù)1 個/μL；蛋白0.73 g/L；糖3.28 mmol/L；氯化物124.6 mmol/L。入院第3 天肌電圖示多發(fā)周圍神經(jīng)損害，運動、感覺纖維均受累，軸索性損傷，以運動纖維受累為主。血液神經(jīng)節(jié)苷脂抗體示抗GD1a IgG 抗體、抗GT1a IgG 抗體、抗GT1b IgG 抗體、抗GQ1b IgG 抗體、抗GT1a IgM 抗體呈陽性。腦脊液中抗GT1a IgG 抗體、抗GQ1b IgG 抗體陽性。最終診斷為PCB 變異型GBS。立即給予靜脈注射0.4 g/kg 人免疫球蛋白治療，連續(xù)使用5 d，同時給予VitB1、VitB12營養(yǎng)神經(jīng)治療。入院第7 天上肢肌肉無力癥狀稍緩解，第9 天患者肺部感染加重，予以抗感染，反復肺泡灌洗等治療，后患者癥狀穩(wěn)定轉(zhuǎn)下級醫(yī)院繼續(xù)抗感染治療。出院7個月后隨訪，患者吞咽困難及上瞼下垂癥狀消失，遺留雙上肢輕度乏力及雙手麻木。

2 討論

PCB變異型GBS表現(xiàn)為快速進展的咽喉、頸部肌肉及雙上肢無力，通常下肢不受累或輕度受累[5]。1986 年Ropper[6]首次報道了3 例快速進展的咽喉、頸部肌肉和雙上肢無力，下肢肌力正常的病例，診斷為咽-頸-臂變異型GBS。并提出了PCB 變異型GBS 的診斷標準，但未包含神經(jīng)節(jié)苷脂抗體的檢測。Mizoguchi[7]于1994 年報道了1 例PCB 變異型GBS 病例，首次在患者血清中檢測到抗GT1a 及抗GD1a 抗體。2014 年Wakerley 和Yuki[2]提出了新的診斷標準，包括：①咽喉部、頸肩部及雙上肢肌肉無力；②雙上肢腱反射減弱或消失；③單相病程，起病12 h～28 d到達疾病高峰。出現(xiàn)下列表現(xiàn)則高度提示PCB 變異型GBS：①前驅(qū)感染事件（如3 d～6 周前有上呼吸道感染、腹瀉等）；②腦脊液呈細胞蛋白分離現(xiàn)象；③肌電圖出現(xiàn)復合肌肉運動電位波幅（compound muscle action potential，cMAP）下降、F波出波率下降等表現(xiàn)；④抗GT1a或抗GQ1b抗體陽性。

Nagashima 等[8]納入100 例急性進行性咽頸部和上肢無力患者，其中81%的患者有前驅(qū)感染病史，91%的患者出現(xiàn)腱反射減退，75%的患者出現(xiàn)上肢無力，以近端為主，68%的患者可有不同程度下肢受累，55%的患者有眼肌麻痹，43%的患者有共濟失調(diào)。本例患者急性起病，發(fā)病前4周有腹瀉病史，表現(xiàn)為咽喉肌及雙上肢無力，雙眼上瞼提肌無力，雙下肢無力癥狀較輕，無明顯感覺障礙及共濟失調(diào)，臨床癥狀較為典型。體征可見咽反射減弱，雙上肢腱反射消失，雙下肢腱反射減弱。腦脊液出現(xiàn)細胞蛋白分離現(xiàn)象，肌電圖示軸索損害。血液及腦脊液中均有抗GT1a及抗GQ1b抗體陽性，以上表現(xiàn)均支持PCB變異型GBS診斷。

PCB變異型GBS患者神經(jīng)電生理多表現(xiàn)為軸索損害，其神經(jīng)電生理標準包括至少2 根周圍神經(jīng)受累并包含下列表現(xiàn)之一：①cMAP 波幅降低；②F 波出波率降低；③傳導阻滯（近端cMAP/遠端cMAP＜0.7）；④無脫髓鞘改變[9]。本例患者發(fā)病1周時肌電圖示雙側(cè)腓神經(jīng)運動cMAP降低，速度減慢；左腓淺神經(jīng)感覺cMAP降低。雙側(cè)正中、尺神經(jīng)運動cMAP降低，左尺神經(jīng)感覺cMAP 降低；雙側(cè)脛神經(jīng)，右尺神經(jīng)F 波潛伏期延長，左正中神經(jīng)F 波出波率降低；左腓內(nèi)肌可見異常自發(fā)電位。該結(jié)果顯示患者上下肢均受累，以雙上肢為主，且感覺運動纖維均受累，以運動損害為主。2 周后復查肌電圖示多發(fā)周圍神經(jīng)損害較前加重，運動、感覺纖維、近端神經(jīng)根均受累，以軸索損害為重，且上肢及腰背多組肌肉均出現(xiàn)自發(fā)電位。神經(jīng)電生理學的改變一般與疾病嚴重程度相關(guān)，在疾病的不同階段特點也不同。軸索損害型GBS 早期針電極肌電圖可見運動單位募集減低，發(fā)病1～2周后可見大量異常自發(fā)電位，此后隨著神經(jīng)再生，運動單位多向波增多[10,11]。該患者神經(jīng)電生理示四肢周圍神經(jīng)受損范圍廣泛，軸索損害嚴重，提示PCB 變異型GBS 的損害不止局限于咽喉部及上肢，還可以累及下肢及感覺神經(jīng)，這與患者臨床癥狀中的雙下肢輕度無力及輕度雙手感覺異常符合。

GBS 目前已被證實是由自身免疫介導的急性周圍神經(jīng)病。分子模擬學說認為神經(jīng)節(jié)苷脂參與構(gòu)成神經(jīng)細胞膜并維持其穩(wěn)定性，某些病原體的部分結(jié)構(gòu)與其組分相似，機體發(fā)生錯誤的免疫識別，分泌抗體并激活補體，形成復合物對周圍神經(jīng)進行攻擊，導致神經(jīng)傳導障礙[12,13]。約60%的GBS 患者血清中可檢測出抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，其中與PCB變異型GBS相關(guān)性最強的為抗GT1a 抗體，其次為抗GQ1b 抗體[2]。Nagashima 等[8]對100例雙上肢無力患者進行血清檢測，發(fā)現(xiàn)51%的患者存在抗GT1a抗體陽性，39%的患者抗GQ1b 抗體陽性，27.0%的患者分別有抗GM1、GM1b及GD1a抗體陽性。

本例患者血清及腦脊液中均檢測出抗GT1a及GQ1b抗體，除此之外血清中還包括抗GD1a、抗GT1b抗體，且不僅有IgG抗體，還存在抗GT1a IgM抗體。腦脊液抗體陽性可能由于神經(jīng)根受累且神經(jīng)根處血神經(jīng)屏障薄弱，抗體由外周進入腦脊液進行解釋，也有研究認為腦脊液抗體出現(xiàn)表明鞘內(nèi)有相對獨立的免疫反應(yīng)[14]?？股窠?jīng)節(jié)苷脂的IgM 抗體多存在于腫瘤患者，與慢性神經(jīng)病相關(guān)，例如多灶性運動神經(jīng)病、IgM單克隆丙種球蛋白神經(jīng)病等，但在GBS中很少出現(xiàn)。有研究觀察到IgM抗體能沉積在周圍神經(jīng)系統(tǒng)[15]，但與IgG抗體相比，IgM抗體對GBS的診斷價值相當有限[16]。

患者的典型臨床表現(xiàn)可以通過多種抗體靶向攻擊不同神經(jīng)來解釋，不同的神經(jīng)節(jié)苷脂在周圍神經(jīng)中分布不同，GM1、GD1a、GD1b主要分布在郎飛結(jié)區(qū)，GQ1b主要分布在結(jié)旁區(qū)[17]，當免疫反應(yīng)發(fā)生在髓鞘時會引起脫髓鞘型周圍神經(jīng)病，而當免疫反應(yīng)攻擊軸膜時，會引起軸索型周圍神經(jīng)病[18]。抗GD1a抗體于1988 年首次在2 名急性運動軸索性神經(jīng)病的患者中被檢測到[19]。GD1a多分布于后組顱神經(jīng)，該抗體陽性的病例主要表現(xiàn)為口咽肌無力等球麻痹癥狀，大多數(shù)需要機械通氣且提示預后不良，常見于急性運動軸索性神經(jīng)病，也可見于PCB 變異型GBS[20]。GT1a 多表達于支配口咽部、頸部及上肢肌肉的神經(jīng)上，GQ1b多表達于小腦及支配眼肌的顱神經(jīng)上[21]，GD1a在舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)中的表達強于GQ1b，在動眼神經(jīng)中兩者的表達相似[22]。肉毒桿菌中毒的臨床癥狀與PCB 變異型GBS 十分相似，有研究認為兩者可能存在共同的分子靶點，肉毒桿菌毒素可以與神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)合，并可能破壞相同類型的神經(jīng)元引起類似的周圍神經(jīng)病癥狀，如眼外肌、口咽部及頸部肌肉無力等癥狀[23]。這進一步支持了抗GT1a、抗GQ1b 抗體在PCB 變異型GBS中的致病作用。上述研究均表明，抗GT1a或GQ1b抗體陽性高度支持PCB變異型GBS診斷。有些PCB變異型GBS患者還具有抗GD1a或抗GM1抗體，通常與神經(jīng)軸索性損傷相關(guān)，也有報道PCB變異型GBS患者有抗GM1b、GD1b抗體陽性，這些抗體在重疊綜合征的患者中更常見[24]。結(jié)合本例患者的臨床表現(xiàn)，抗GT1a、GQ1b抗體陽性高度提示PCB變異型GBS，其中抗GD1a、抗GT1a抗體與患者咽喉肌無力相關(guān)，抗GD1a抗體還與上肢無力相關(guān)，抗GQ1b抗體與患者上瞼提肌無力相關(guān)。

綜上，PCB 變異型GBS 是一種少見的GBS 亞型，臨床癥狀以口咽部、頸肩部及雙上肢肌肉無力為主要特點，神經(jīng)電生理表現(xiàn)為局部軸索損害，抗GT1a抗體和抗GQ1b抗體陽性對PCB型GBS的診斷具有重要診斷價值。PCB變異型GBS診斷暫無“金標準”，需要與重癥肌無力、肉毒桿菌中毒及腦干腦炎相鑒別。臨床醫(yī)生需要提高對此病的認識，結(jié)合其臨床癥狀、體征及輔助檢查綜合判斷。其治療原則與GBS相同，并需要盡早進行呼吸和吞咽功能評估及相關(guān)支持治療以提高預后。