黃俊潔，王惠玲

精神分裂癥是指以明顯的陽性癥狀、陰性癥狀、精神運動性障礙及現(xiàn)實檢驗?zāi)芰乐厥軗p為特征的一組精神障礙[1]。該病常起病于成年早期，其明顯的功能損害和慢性化病程不僅使患者本人生活質(zhì)量下降，還給家庭和社會帶來沉重的負擔[2]。精神分裂癥病因及發(fā)病機制不明，可能與遺傳因素、神經(jīng)發(fā)育異常、神經(jīng)生化功能改變以及社會心理因素等有關(guān)[3]。

有研究發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)和大腦中樞之間的相互作用會導致情緒、認知和行為的改變[4]。不同疾病階段的精神分裂癥患者外周血中均有免疫系統(tǒng)異常，如細胞因子水平的變化和免疫細胞數(shù)量及激活狀態(tài)的改變[5]。一些臨床研究提示抗精神藥物聯(lián)合非甾體類抗炎藥或具有抗炎特性的藥物治療后，精神分裂癥患者的癥狀有改善[6]。因此，對外周血免疫細胞的研究可能有助于臨床醫(yī)生制定合理的個體化治療方案，預(yù)測患者疾病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后。

外周血單個核細胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）主要包括淋巴細胞和單核細胞。其作為免疫細胞的代表，常用于發(fā)病機制的研究和免疫治療效果的評價，具有易獲取、儲存方便、檢測成本低等優(yōu)點[7]。本文主要綜述精神分裂癥PBMCs方面的研究，為進一步了解其在精神分裂癥研究中的應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 PBMCs數(shù)目的改變

Jackson等[8]近期的一項Meta分析顯示，在所有的研究中，精神分裂癥患者與正常對照組的淋巴細胞計數(shù)沒有顯著差異，但單核細胞計數(shù)顯著增加，這一發(fā)現(xiàn)不受年齡、性別、體重指數(shù)及吸煙的影響。Mazza等[9]的Meta分析發(fā)現(xiàn)單核細胞與淋巴細胞之比增加。此外，有研究證實升高的單核細胞是陽性和陰性癥狀量表（positive and negative symptom scale，PANSS）總分的預(yù)測因子[10]。因此，單核細胞計數(shù)升高可能是精神分裂癥患者存有炎癥反應(yīng)激活的標志之一。

在不同的疾病階段，淋巴細胞的亞型數(shù)目也可能存在差異。Cigdem等[11]的探索性研究表明，精神分裂癥患者PBMCs 中表達Foxp3 的調(diào)節(jié)性T 細胞（regulatory cells，Treg）水平降低，F(xiàn)oxp3是決定Treg分化及功能的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白，對Treg細胞的免疫抑制功能至關(guān)重要。成熟Treg 中Foxp3 缺失會導致其免疫抑制功能喪失并轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生促炎性細胞因子的效應(yīng)性T細胞[12]。在一項針對首發(fā)精神分裂癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，患者體內(nèi)Th17 細胞明顯增高，且該細胞比例與PANSS 總數(shù)呈正相關(guān)，治療后Th17 細胞水平下降；提示部分精神分裂癥患者Th17 細胞計數(shù)與癥狀嚴重程度相關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）水平降低，經(jīng)過系統(tǒng)藥物治療后細胞計數(shù)可回升，但仍低于正常水平。這種變化還存在性別差異，經(jīng)統(tǒng)計學校正后，在經(jīng)過藥物治療的患者群組和未經(jīng)藥物治療的群組中，女性患者中NK 細胞水平降低更普遍[13]。這些淋巴細胞亞型計數(shù)的改變可能為制定個性化治療方案提供參考。

2 PBMCs活性狀態(tài)的改變

在各種自身免疫性疾病中，已發(fā)現(xiàn)B淋巴細胞活化因子水平升高，但在精神分裂癥患者，該因子血清水平下降[14]。有研究檢測精神分裂癥患者和健康對照的全血甲基化情況發(fā)現(xiàn)與B細胞激活高度相關(guān)的基因LAX1處于高甲基化狀態(tài)[15]。提示精神分裂癥患者B淋巴細胞的活化狀態(tài)下降。與之類似的還有NK細胞的活性狀態(tài)，有研究顯示精神分裂癥患者NK 細胞活性顯著降低[13]。Tarantino 等[16]的研究提示首發(fā)精神分裂癥患者NK細胞表達活化標志物人類白細胞DR 抗原（（human leucocyte antigen-DR，HLA-DR）的頻率低于正常對照。另外，精神分裂癥NK細胞活性與中樞系統(tǒng)多巴胺活性改變有關(guān)。初級和次級淋巴器官都含有高水平的多巴胺能神經(jīng)末梢，NK 細胞可表達多巴胺受體，刺激D2受體可能會減弱NK細胞活性[17]。

Cigdem 等[11]的研究還發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者活化的T 細胞（CD4+CD25+）比例高于正常對照，在體外刺激條件下，精神分裂癥患者Th1、Th2、Th17產(chǎn)生促炎性因子的趨勢增強。在單核-巨噬細胞方面，有研究顯示首發(fā)精神分裂癥患者和復(fù)發(fā)性精神分裂癥患者單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）水平升高，該因子可激活單核細胞和巨噬細胞，導致精神分裂癥患者體內(nèi)單核-巨噬細胞的活性增加[18]。從細胞器層面而言，精神分裂癥患者存在單核細胞的核仁面積、線粒體和溶酶體面積以及溶酶體數(shù)量均顯著增加，而溶酶體參與炎癥和免疫反應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。單核細胞的活化程度反映精神分裂癥患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)，與精神病性癥狀的發(fā)生和加重有關(guān)[19]。

據(jù)報告僅有35%～50%的精神分裂癥患者中存在低水平的炎癥，因此抗炎治療并非適用于所有的精神分裂癥患者。利用PBMCs 計數(shù)及活化狀態(tài)甄別精神分裂癥患者體內(nèi)是否有炎癥反應(yīng)激活，可為精神分裂癥患者的抗炎治療提供參考。

3 基于PBMCs的診斷及預(yù)后

Goldsmith 等[21]的Meta 分析比較精神分裂癥、雙相障礙和重性抑郁障礙中細胞因子的改變，發(fā)現(xiàn)3 種疾病急性期白細胞介素（interleukin，IL）-6、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-1RA 和可溶性白細胞介素受體（soluble interleukin receptor，sIL-2R）均升高，這些細胞因子受NF-κB調(diào)節(jié)。鑒于精神分裂癥、雙相障礙和重性抑郁障礙在細胞因子的改變上具有相似性，作者建議通過對PBMC 的表現(xiàn)進行精神疾病免疫分型，建立跨越臨床診斷的精神病免疫表型。PBMCs 中MicroRNA（miRNA）表達和DNA 甲基化模式改變也具有一定診斷價值[22]。miRNA 是一種小型非編碼RNA，通過與特定的mRNA 結(jié)合在轉(zhuǎn)錄后的基因調(diào)控中發(fā)揮作用。有研究發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥患者PBMCs中miR-212、miR-34a和miR-30e等表達量增加，其作為診斷性生物標志物敏感性和特異性分別為81.8%和68%[23]。Kalayasiri等[24]招募31例偏執(zhí)型精神分裂癥患者、94 例由藥物濫用引起的偏執(zhí)型精神分裂癥患者和163 名正常對照，研究發(fā)現(xiàn)偏執(zhí)型精神分裂癥患者的LINE-1部分甲基化模式發(fā)生了非常顯著的變化，其敏感性為51.6%，特異性為97.5%?；诒碛^遺傳學的改變，PBMCs 指標異常可用于區(qū)分精神分裂癥患者的疾病狀態(tài)。

另外，PBMCs還可為精神分裂癥患者的代謝改變提供可行的替代模型，與臨床結(jié)局或藥物治療的代謝副反應(yīng)分層相關(guān)。Lago 等[24]發(fā)現(xiàn)僅在精神分裂癥患者的單核細胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運體（glucose transporter，GLUT）1減少。GLUT1為血腦屏障中主要的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，其表達減少證明精神分裂癥患者體內(nèi)存有葡萄糖攝取和能量代謝缺陷，這些改變可通過突觸剪切和谷氨酸循環(huán)影響神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，從而影響認知功能。該結(jié)果可使單核細胞用于研究包括大腦在內(nèi)的糖代謝途徑異常。另外，作者還驗證單核細胞中胰島素受體的改變可預(yù)測藥物治療早期臨床癥狀的緩解程度，而CD4+T細胞中脂肪酸轉(zhuǎn)移酶表達量增加與早期代謝副反應(yīng)呈正相關(guān)[25]。因此，PBMCs的相關(guān)指標有潛力成為預(yù)測精神分裂癥的臨床結(jié)局及代謝副反應(yīng)的生物標志物。

4 PBMCs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

有證據(jù)表明精神分裂癥可能是一類神經(jīng)免疫性疾病。在健康狀態(tài)下，免疫細胞進入腦實質(zhì)結(jié)構(gòu)受到血腦屏障等多種特殊細胞結(jié)構(gòu)的限制。當處于疾病狀態(tài)時，血腦屏障可發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能上的改變。目前認為精神分裂癥患者血腦屏障通透性增加可能與炎癥相關(guān)[26]。上文中提到精神分裂癥患者體內(nèi)Th17存活化可能性。IL-17作為TH17標志性的細胞因子，一方面可直接進入血腦屏障增強小膠質(zhì)細胞功能，促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)；另一方面IL-17 還可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生[27,28]。ROS 在調(diào)控小膠質(zhì)細胞表型極化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。小膠質(zhì)細胞在生理條件下處于靜息態(tài)（M0），發(fā)揮免疫監(jiān)視作用。在刺激條件下，小膠質(zhì)細胞迅速激活，可分為經(jīng)典激活型（M1）小膠質(zhì)細胞和替代激活型（M2）小膠質(zhì)細胞。M1型小膠質(zhì)細胞可釋放促炎因子和毒性物質(zhì)殺滅病原體，M2 型小膠質(zhì)細胞可促進組織修復(fù)和再生實現(xiàn)對神經(jīng)的保護作用。過高的ROS水平可促進小膠質(zhì)細胞由M0向M1 型轉(zhuǎn)變，過度激活中樞系統(tǒng)炎性反應(yīng)。但Fabiana 等[29]發(fā)現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中Treg 可直接降低小膠質(zhì)細胞上促炎標記物的表達，減少促炎性細胞因子釋放，這種免疫抑制狀態(tài)可能與IL-2/STAT5 信號通路有關(guān)。這些研究表明需進一步探索PBMCs對中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫功能的影響，明確精神分裂癥患者急性發(fā)作期及緩解期大腦內(nèi)炎性反應(yīng)的病理生理作用。

5 總結(jié)和展望

PBMCs 及其分泌的細胞因子也可作為精神分裂癥患者免疫狀態(tài)的生物標志物，具有臨床上易獲取、檢測方法多樣、試驗技術(shù)應(yīng)用范圍廣泛、結(jié)果客觀等優(yōu)點，可以反映患者的免疫狀態(tài)；但哪些指標提示患者抗炎治療有利及抗炎治療的不利，抗炎治療的利與弊，有待繼續(xù)研究。此外，還可進一步研究精神分裂癥患者PBMCs中哪些免疫指標具有高度特異性和敏感性，提高精神分裂癥診斷信度及效度。

綜上所述，精神分裂癥患者PBMCs中淋巴細胞亞型及單核細胞計數(shù)存有差異，且均有不同程度的活化狀態(tài)改變，在此基礎(chǔ)上存在具有診斷和預(yù)測疾病轉(zhuǎn)歸的特異性蛋白及基因。因此有必要深入研究其在精神分裂癥治療中的作用，實現(xiàn)精神分裂癥患者個體化免疫治療，也為探索炎癥反應(yīng)在精神分裂癥發(fā)病機制中的作用提供更多研究證據(jù)。