范彩霞，蔡胤浩，伍國鋒

自發(fā)性腦出血是指原發(fā)性非創(chuàng)傷性的各種原因引起的腦動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)血管自發(fā)性破裂引起的腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血[1]，在我國發(fā)病率較高[2]。除腦出血直接損傷外，出血后繼發(fā)的炎癥、氧化應(yīng)激、紅細(xì)胞裂解物的細(xì)胞毒性及凝血酶的神經(jīng)毒性等[3]均可造成明顯的大腦功能損傷，也可出現(xiàn)精神疾病并發(fā)癥，如腦出血后抑郁[4]。本綜述圍繞腦出血后抑郁的影響因素、發(fā)病機(jī)制、治療等方面進(jìn)行闡述，以期為腦出血后抑郁的防治提供依據(jù)。

1 抑郁癥患者大腦結(jié)構(gòu)的變化

抑郁癥患者的大腦結(jié)構(gòu)變化與神經(jīng)系統(tǒng)的某些部分密切相關(guān)，包括額葉、扣帶回、海馬、紋狀體和白質(zhì)[5]，腦容量減少（包括結(jié)構(gòu)性腦變化，如神經(jīng)元丟失和神經(jīng)營養(yǎng)因子減少）也與抑郁發(fā)作有關(guān)。抑郁癥患者的海馬體積明顯減少，尤其是早發(fā)性抑郁癥患者（＜21 歲），這可能會延長抑郁癥病程并增加復(fù)發(fā)頻率[6,7]。Bora 等[8]的一項(xiàng)薈萃分析顯示，抑郁癥患者前額葉皮質(zhì)區(qū)域的體積減少。Peng和Qiu等[9,10]發(fā)現(xiàn)初治抑郁癥患者額葉皮質(zhì)的顳極、右眶額回和中央旁區(qū)域的厚度增加，額葉皮質(zhì)的表面積也發(fā)生了變化。這些新變量有助于解釋早期抑郁癥的神經(jīng)病理學(xué)過程。因此，當(dāng)腦出血導(dǎo)致上述部位的直接損傷時(shí)，可能導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生，但目前關(guān)于兩者之間嚴(yán)密相關(guān)性的研究甚少。

2 自發(fā)性腦出血后抑郁

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是卒中最常見的精神并發(fā)癥，與發(fā)病率和死亡率的增加獨(dú)立相關(guān)，對幸存者的功能結(jié)果、對康復(fù)反應(yīng)和生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響[11]。

Avadhani 等[12]研究表明，發(fā)病時(shí)存在腦室內(nèi)出血、右腦半球出血、較高的入院美國國立衛(wèi)生院腦卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、較大出血量的腦出血患者PSD 的發(fā)病率更高；發(fā)病180 d后，近40%的腦出血幸存者表現(xiàn)出明顯的抑郁，該比例高于既往研究，可能是由于該隊(duì)列中患者發(fā)病時(shí)臨床嚴(yán)重程度較高所致。該研究還顯示腦出血患者前6個(gè)月的臨床改善程度是PSD 發(fā)展的關(guān)鍵因素。這與Stern-Nezer 等[11]的研究結(jié)果一致。Avadhani 等[12]的研究表明，右腦半球出血的腦出血患者PSD 的發(fā)病率更高，這在Douven 的[13]研究中也有類似報(bào)道。推測其原因可能為左腦半球出血導(dǎo)致患者出現(xiàn)語言障礙而無法使用流行病學(xué)研究中心抑郁量表評估PSD，導(dǎo)致右腦半球出血患者的PSD樣本較高。

目前國內(nèi)外對于PSD 的研究主要集中于缺血性卒中，而在腦出血中的研究相對匱乏[12]。相比于缺血性PSD（22.9%），腦出血組的PSD 患病率（42.3%）明顯較高，且兩者的抑郁臨床表現(xiàn)存在差別，如腦出血PSD表現(xiàn)出更多的焦慮、失去興趣、失眠和疲勞[14]。

2.1 腦出血后抑郁的影響因素

抑郁癥是以情緒低落、精力不足、快感缺少、悲傷、失眠和對生活充滿負(fù)面情緒為特點(diǎn)的一種慢性情緒性疾病。腦出血增加抑郁發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，抑郁也是腦出血的危險(xiǎn)因素[15]。抑郁癥多是心理社會因素所引起的，但腦出血后引起抑郁的影響因素較多，更易隱匿起病[16]。因此，更應(yīng)注重其早期識別和治療。Keins 等[17]發(fā)現(xiàn)腦出血后積極治療腦小血管疾病能夠延緩情緒癥狀的發(fā)作。Ghaffari 等[18]研究顯示，除精神疾病史、女性、年齡＜70歲、神經(jīng)質(zhì)、家族史、腦卒中嚴(yán)重程度、身體殘疾、失語癥等因素可增加腦出血后抑郁外，大學(xué)教育水平（教育水平高）和心臟病也是腦出血后抑郁的顯著預(yù)測因素。同樣，Avadhani等[12]的數(shù)據(jù)表明，在中到重度腦出血患者中，PSD的發(fā)生率高達(dá)36%，其中地理位置、文化或社會經(jīng)濟(jì)因素是PSD 發(fā)病率重要的影響因素。Dong等[19]報(bào)告，拉美裔人在發(fā)病90 d后PSD的患病率高于非拉美裔白人，其主要原因是低教育程度水平，這與Ghaffari等[18]的研究結(jié)果相反。Rabi-?iki?等[20]發(fā)現(xiàn)，有抑郁發(fā)作史、認(rèn)知功能障礙和更嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損是卒中后早發(fā)PSD 的獨(dú)立預(yù)測因子，卒中前6 個(gè)月經(jīng)歷的負(fù)面生活事件是卒中后PSD 發(fā)展的高風(fēng)險(xiǎn)因素；卒中后最初幾個(gè)月，左側(cè)額葉病變或基底核病變患者中更易出現(xiàn)抑郁癥狀。這可能為提早對抑郁癥狀進(jìn)行干預(yù)提供參考。

2.2 腦出血后抑郁的發(fā)病機(jī)制

腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血引起腦出血后繼發(fā)性腦損傷，激活多種信號通路，如炎癥、氧化、自噬和凋亡通路，這些是腦出血患者神經(jīng)系統(tǒng)惡化的關(guān)鍵因素。Wu 等[21]總結(jié)了腦出血患者通過上述通路引起抑郁可能存在的機(jī)制，炎癥主要與糖原合成酶激酶-3依賴的Toll 樣受體-4 途徑、小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞中核因子-κB 介導(dǎo)的信號通路、過氧化物酶體增殖物激活受體-γ依賴性通路相關(guān)，氧化應(yīng)激與核因子紅系-2相關(guān)因子2途徑、磷脂酰肌醇3-激酶/AKT 通路、p38 MAPK 通路有關(guān)，自噬與mTOR 信號級聯(lián)和NF-κB介導(dǎo)的信號通路有關(guān)，同時(shí)，細(xì)胞凋亡與死亡受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡通路、線粒體凋亡通路、caspase 非依賴性通路及其他通路有關(guān)；并且，常見的抗抑郁藥物、氟西汀、度洛西汀等可能通過上述部分通路產(chǎn)生抗抑郁作用。Yang等[22]研究發(fā)現(xiàn)，作為細(xì)胞骨架的重要組成部分，微管還參與了不同的細(xì)胞過程，包括機(jī)械支持、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞質(zhì)組織和分泌性囊泡運(yùn)輸，微管的破壞特別容易影響中腦多巴胺神經(jīng)元，參與抑郁癥的病理生理過程；具體表現(xiàn)為紋狀體出血誘導(dǎo)的微管不穩(wěn)定性導(dǎo)致腹側(cè)被蓋區(qū)中多巴胺神經(jīng)元的嚴(yán)重?fù)p傷，顯著降低了多巴胺濃度并誘導(dǎo)了腦出血后的抑郁樣行為，微管穩(wěn)定劑EpoB 通過促進(jìn)腦出血后微管的穩(wěn)定來減輕多巴胺神經(jīng)元損傷，增加多巴胺濃度并改善抑郁樣行為，這為腦出血后抑郁的治療提供了新思路。單胺類物質(zhì)（5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素、谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)）可投射到大腦皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)起情緒調(diào)節(jié)的作用。Villa等[23]發(fā)現(xiàn)腦卒中后促炎細(xì)胞因子刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸致使其調(diào)節(jié)紊亂，從而導(dǎo)致激素（如糖皮質(zhì)激素）、神經(jīng)遞質(zhì)（5-羥色胺）失調(diào)，介導(dǎo)抑郁的發(fā)生；他們還提出腦卒中也可以中斷單胺類物質(zhì)向大腦皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)的投射，引起大腦情緒調(diào)節(jié)區(qū)中單胺類物質(zhì)的減少，導(dǎo)致PSD。Gong等[24]研究也發(fā)現(xiàn)粒淋比的升高可預(yù)測腦出血后3 個(gè)月的抑郁，進(jìn)一步說明炎癥可能促進(jìn)腦出血后PSD的發(fā)生。但腦出血后PSD的病理生理機(jī)制仍不清楚，需要更多的研究。

2.3 腦出血后抑郁的治療

血腫的占位效應(yīng)及其引起的繼發(fā)性損傷被認(rèn)為是腦出血后神經(jīng)功能損傷的主要原因。多項(xiàng)研究[11,12]表明，腦出血后神經(jīng)功能惡化與PSD 的發(fā)病率相關(guān)。積極促進(jìn)腦出血后神經(jīng)功能恢復(fù)或阻止其惡化，可能有助于降低PSD的發(fā)病率。臨床中主要應(yīng)用止血和血壓控制等抑制血腫擴(kuò)大[25-27]，通過開顱和微創(chuàng)等手術(shù)[28-30]減少血腫體積。但術(shù)后殘留血腫或術(shù)后再出血引起的繼發(fā)性損傷仍可能會繼續(xù)發(fā)展，損害神經(jīng)功能[31,32]。針對這些過程的神經(jīng)保護(hù)可能會減輕腦出血后的繼發(fā)性損傷，改善神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后[33,34]。

目前國內(nèi)外針對腦出血后抑郁的治療主要有西藥治療、中醫(yī)治療、心理干預(yù)等，對腦出血后抑郁患者應(yīng)采取個(gè)體化的治療方案，提高其生活質(zhì)量與功能恢復(fù)。

西藥治療：臨床上針對腦出血后抑郁主要使用抗抑郁藥物，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）、5-羥色胺去甲腎腺素再攝取抑制劑（serotonin norrenin reuptake inhibitors，SNRIs）、三環(huán)類抗抑郁藥（tricyclic antidepressants，TCAs）等，在嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥及禁忌癥癥的前提下，根據(jù)患者情況小劑量起用、緩慢加藥。最常見SSRIs 主要通過抑制神經(jīng)元再攝取5-羥色胺產(chǎn)生作用，還有證據(jù)支持它們的多效作用機(jī)制：通過上調(diào)神經(jīng)營養(yǎng)因子來抗炎和增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生來產(chǎn)生抗抑郁作用。Mortensen 等[35]發(fā)現(xiàn)在卒中前使用SSRIs治療的出血性卒中患者中，嚴(yán)重卒中風(fēng)險(xiǎn)增加，死亡率增加，而缺血性卒中患者則沒有。Kubiszewski等[36]研究證實(shí)，由于SSRIs可能存在抗血栓形成作作用，腦出血后其暴露與抑郁癥狀的改善和出血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)。Syed等[37]卻認(rèn)為這種風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)?shù)停琒SRIs 可以安全地用于治療腦出血后抑郁。最新的研究[38]也認(rèn)為SSRIs是治療腦出血后抑郁的一線藥物，而TCAs應(yīng)被視為二線治療，因?yàn)樗鼈兙哂懈纳粕窠?jīng)發(fā)生和神經(jīng)可塑性的額外益處有利于卒中患者的神經(jīng)和認(rèn)知恢復(fù)，同時(shí)具有最小的膽堿能和心血管副作用。因此，在使用SSRIs治療腦出血后抑郁必須權(quán)衡腦出血復(fù)發(fā)的潛在風(fēng)險(xiǎn)與改善抑郁癥狀的收益。

中醫(yī)治療：中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腦出血后抑郁以肝腎兩虛型和氣滯血瘀型多見，此癥是由于卒中后腦脈絡(luò)受阻、瘀血阻絡(luò)氣血運(yùn)行不暢，因瘀而郁，加之腦卒中后身心遭受打擊，導(dǎo)致七情內(nèi)傷，氣機(jī)疏泄失常日久由氣及血而致血郁，出現(xiàn)各種軀體與精神癥狀；其總的病機(jī)為臟腑陰陽血?dú)馐д{(diào)，治療選用理氣開郁、調(diào)暢氣機(jī)、活血通絡(luò)[39]。針灸是我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的瑰寶，李瑞[40]研究報(bào)告在結(jié)合心理疏導(dǎo)的基礎(chǔ)上，運(yùn)用針灸治療腦出血后抑郁患者，能明顯減輕患者的抑郁情緒，患者滿意度高。余翠紅等[41]研究發(fā)現(xiàn)逍遙散聯(lián)合黛力新治療治療腦出血后抑郁的療效明顯優(yōu)于單用黛力新治療。褚洪飛[42]證實(shí)逐瘀開郁湯可有效改善腦出血后患者的抑郁癥狀，并且能促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。王彩寧等[43]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用圣約翰草提取物治療腦出血后抑郁的有效率達(dá)100%，雖然起效較慢，但長期應(yīng)用患者癥狀改善明顯。通過中藥、針灸聯(lián)合西藥及心理治療，腦出血后抑郁癥狀能夠得到顯著的改善，說明中醫(yī)在PSD的臨床治療中起著重要作用。

心理治療：對于腦出血后抑郁常規(guī)藥物治療不顯著者，適當(dāng)聯(lián)合心理治療也許對抑郁情緒會有所改善。尹婷[44]證實(shí)心理干預(yù)可有效改善腦出血患者的焦慮、抑郁等負(fù)面情緒，有利于患者早期康復(fù)。楊森等[45]發(fā)現(xiàn)活動(dòng)分析聯(lián)合沙盤及康復(fù)鍛煉不僅能明顯改善腦出血抑郁患者的運(yùn)動(dòng)功能、改善患者的神經(jīng)功能與抑郁狀態(tài)，還能明顯提高患者的日常生活活動(dòng)能力。Wang等[46]研究表明正念干預(yù)對腦出血患者的抑郁、社會幸福感和情緒幸福感有積極影響。上述研究表明，心理治療作為治療腦出血后抑郁的輔助治療手段，有積極的作用。

其他治療：抑郁癥其他常規(guī)物理治療如可見光治療、音樂治療、放松訓(xùn)練、鍛煉等也可以嘗試用于腦出血患者。這些治療都是非侵入性的手段，幾乎沒有副作用。雷蕾等[47]的研究表明早期高壓氧治療可以顯著改善高血壓腦出血患者的抑郁情緒。這提示，不同病因的腦出血后抑郁患者的治療方法具有特殊性，需要進(jìn)一步的探索。

3 展望

由于我國老年人口比例占比逐年增加，高血壓、糖尿病等高危因素的發(fā)病率不斷增加，未來我國腦出血發(fā)病率將可能繼續(xù)攀升。作為腦出血患者最常見的精神并發(fā)癥，抑郁癥與其發(fā)病率和死亡率的增加獨(dú)立相關(guān)，對患者的預(yù)后不利。本綜述回顧了腦出血后抑郁的影響因素、發(fā)病機(jī)制、治療方式，以期為腦出血后抑郁的干預(yù)提供依據(jù)，對改善腦出血患者的生活質(zhì)量具有重要意義。