王祖恒 劉喆 程文

臍尿管癌(urachal carcinoma, UrC)是一種較為罕見的侵襲性膀胱腫瘤,好發(fā)于男性,臨床表現(xiàn)較為隱匿,常以泌尿系統(tǒng)癥狀為臨床表現(xiàn),與膀胱尿路上皮腫瘤難以鑒別。診斷主要依靠CT和MRI,以評估局部浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài),并判斷是否存在遠處轉(zhuǎn)移。膀胱鏡檢查可定位腫瘤,并進行活檢。病理學是診斷UrC的金標準。外科手術是治療的首選方案。國內(nèi)外關于UrC的研究主要為個案報告及回顧性研究,缺乏前瞻性,目前尚未對UrC的發(fā)病機制和診斷治療標準達成共識。本文主要對UrC的診斷治療及最新研究成果進行歸納總結(jié)。

一、病因及流行病學

在胎兒期,臍尿管是連接胎兒膀胱和臍的管狀結(jié)構(gòu),是胎兒的重要排泄器官,負責清除膀胱內(nèi)含氮產(chǎn)物。在胚胎期的第4～5個月,臍尿管管腔閉合逐漸退化為纖維肌性的韌帶,稱為臍正中韌帶。臍尿管屬于腹膜外結(jié)構(gòu),位于腹橫筋膜與腹膜之間的疏松結(jié)締組織內(nèi)(Retzius間隙),約三分之一的成年人殘存部分臍尿管,以管狀或囊狀結(jié)構(gòu)與膀胱相通。臍尿管管腔閉合失敗可導致各種異常,包括惡性轉(zhuǎn)化為UrC。

UrC最初由Hue和Jacquin于1863年發(fā)現(xiàn),是一種罕見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤,每年發(fā)病率約為百萬分之一,約占膀胱腫瘤的0.35%～0.7%[1],其中,腺癌為UrC最常見的類型,占膀胱腺癌的10%～30%[2]。UrC在男性和女性患者中發(fā)病率差異較大,國內(nèi)研究顯示男女比例高達3∶1[3],國外研究顯示男女比例為1.4～1.6∶1[4]。UrC平均發(fā)病年齡50～60歲,比膀胱腫瘤發(fā)病年齡早約10年[5]。

由于UrC發(fā)病率低,UrC的病因研究尚不完全清楚。在殘存的臍尿管中,三分之一的臍尿管上皮被柱狀細胞所取代,但未發(fā)現(xiàn)臍尿管殘體和膀胱內(nèi)部之間的通道。有學者認為,臍尿管管腔直徑小,并且存在阻塞管腔的上皮分泌物,即使臍尿管重新開放,尿液回流到臍尿管殘體的可能性仍然不大[6]。因此,與膀胱尿路上皮腫瘤不同,尿液中存在致癌物的假說無法解釋UrC的發(fā)生。UrC的組織學類型(最常見為腺癌)、免疫組化及基因改變等均與結(jié)直腸癌相似。有學者據(jù)此提出兩種假說,一種是UrC源于胚胎發(fā)育過程中泄殖腔內(nèi)含物或腸道殘留;另一種則是來源于化生[2]。Yu等[7]發(fā)現(xiàn),UrC患者中一半以上有吸煙史,但目前的研究中相關數(shù)據(jù)較少,吸煙致UrC的機制尚待進一步研究。

二、臨床表現(xiàn)、診斷、病理及分期

1.臨床表現(xiàn):UrC的臨床表現(xiàn)與是否侵犯周圍組織及腫瘤在臍尿管中的位置關系密切。UrC早期局限于臍尿管內(nèi)時,患者通常無癥狀,侵犯周圍組織時才會出現(xiàn)相應的臨床癥狀;侵犯膀胱內(nèi)壁時會出現(xiàn)無痛性血尿;侵犯腹壁時會導致下腹部腫塊及疼痛。此外,UrC的癥狀還與腫瘤的位置有關,腫瘤位于臍尿管上段表現(xiàn)為臍部流出血性或黏液性液體;腫瘤位于中段表現(xiàn)為腹部腫塊;腫瘤位于下段或靠近膀胱頂部則常出現(xiàn)血尿。血尿是最常見的癥狀,約70%～90%的UrC患者始發(fā)癥狀為肉眼血尿,此外,約20%的患者出現(xiàn)黏液尿,20%的患者下腹可觸及腫塊[2-3]。5%～15%的患者初始癥狀為尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激癥狀,約15%的患者無任何上述癥狀,因體檢發(fā)現(xiàn)就診[3]。缺乏特異性和早期癥狀不明顯而延誤臨床診斷是該病預后不良的原因之一,部分患者在診斷為UrC時已發(fā)生轉(zhuǎn)移。

2.診斷:Johnson等[6]于1985年最早提出了UrC的診斷標準,2016年Paner等[8]進行了改進,診斷標準為:①腫瘤位于膀胱頂壁或前壁;②腫瘤生長于膀胱壁;③膀胱前壁及頂壁無非典型腸上皮化生、膀胱炎、腺性膀胱炎;④膀胱無尿路上皮腫瘤;⑤排除其它來源的原發(fā)性腺癌。對位于膀胱外的腫瘤,診斷標準為:①腫瘤位于膀胱頂壁或臍尿管中;②病理標本發(fā)現(xiàn)腫瘤與尿路殘體相連,同時需要結(jié)合影像學檢查、膀胱鏡檢及病理學結(jié)果明確診斷。

影像學為UrC重要的輔助診斷方法。超聲為篩查手段,典型表現(xiàn)為膀胱前方不規(guī)則低回聲腫塊,其內(nèi)血流信號呈斑片狀[9]。CT和MRI有助于評估局部浸潤和淋巴結(jié)情況,并可發(fā)現(xiàn)有無遠處轉(zhuǎn)移。50%～70%的UrC患者影像學檢查可以發(fā)現(xiàn)局部鈣化灶,此為UrC的特征性表現(xiàn)。胸部平片可用以判斷肺部(最常見轉(zhuǎn)移部位)轉(zhuǎn)移情況[10]。由于腺癌對氟代脫氧葡萄糖(fludeoxyglucose, FDG)攝取率低,18F-FDG PET/CT診斷UrC的陽性率為80%[11],延遲利尿后18F-FDG PET/CT對診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有重要意義,陰性預測值為100%[12]。

診斷性腹腔鏡檢查有助于發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移情況,并準確評估轉(zhuǎn)移灶的范圍及是否可切除。大多數(shù)病例中,膀胱鏡檢可幫助定位腫瘤,并對腫塊進行活檢。UrC膀胱鏡下主要表現(xiàn)為膀胱頂壁或前壁的息肉樣或潰瘍性病變。國內(nèi)研究報道,約20%的UrC患者尿液脫落細胞學檢查呈陽性[13];梅奧醫(yī)學中心統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),約38%的患者尿液細胞學檢查呈陽性[14]。熒光原位雜交診斷UrC的敏感性和特異性遠高于尿脫落細胞學,分別為71.43%和94.61%[15]。

UrC患者部分腫瘤標志物水平升高,如CEA、CA19-9、CA724和CA125等。CEA和CA19-9常用于診斷胃腸道和胰腺癌,CA125和CA724常用于診斷卵巢癌[10]。上述腫瘤標志物對于UrC的診斷缺乏特異性,但可用于預測治療效果和復發(fā)情況[4]。其中,CEA可作為UrC治療監(jiān)測和隨訪的最有價值的腫瘤標志物,而術后CEA和CA125升高則高度提示UrC復發(fā)可能。Siefker-Radtke[16]發(fā)現(xiàn)約59%的UrC患者血清CEA水平升高,部分患者肺轉(zhuǎn)移后血清CEA顯著升高。與歐美患者相比,亞洲患者腫瘤標志物升高更常見,韓國的一項多中心研究發(fā)現(xiàn),有94.6%和89.7%的UrC患者分別伴有CA19-9和CEA水平升高[7]。

3.病理:大多數(shù)UrC位于膀胱頂壁,部分可同時存在于膀胱頂壁與前壁。肉眼觀,腫瘤平均大小約為4～5 cm,以外生型及無柄型多見[17]。鏡下觀,UrC主要為腺癌(約90%),大多數(shù)(約65%)腺癌可產(chǎn)生黏液,腫瘤細胞漂浮其中(膠體癌);單純?nèi)饬龊鸵菩屑毎└髡技s8%,約2%為高度未分化腫瘤,鱗癌也可見于個別案例[18]。

UrC與膀胱尿路上皮癌的生物學行為特征有所差異。大多數(shù)膀胱尿路上皮癌病理表現(xiàn)為非侵襲性乳頭狀尿路上皮癌,并不侵犯肌層,而大多數(shù)臍尿管腺癌主要累及固有肌層和膀胱周圍組織,與膀胱尿路上皮分界明顯。膀胱尿路上皮通常完整,無乳頭狀尿路上皮癌或原位尿路上皮癌[17]。UrC常見轉(zhuǎn)移方式包括血行轉(zhuǎn)移、淋巴道播散和膀胱內(nèi)播散。局部轉(zhuǎn)移部位包括盆腔淋巴結(jié)、腹膜或大網(wǎng)膜。遠處轉(zhuǎn)移以肺和縱膈淋巴結(jié)最為常見,其他常見轉(zhuǎn)移部位包括骨、腸、腦和肝等[19]。

UrC免疫組化檢查CK7、CK20、CDX-2、HMW、villin常呈陽性。其中,CK7、CK20、CDX-2為膀胱腺癌共同特征。多中心研究發(fā)現(xiàn),90.1%的UrC患者EGFR和p53表達升高,而56.2%和64.0%的研究人群中檢測到KRAS突變和CK-20表達升高[7]。這些免疫表型缺乏特異性,與原發(fā)性膀胱腺癌和結(jié)直腸腺癌等難以鑒別。

4.分期:目前,UrC分期方法有Sheldon分期、Mayo分期和TNM分期3種。20世紀80年代,Sheldon最早提出了UrC分期系統(tǒng):Ⅰ期,腫瘤局限于臍尿管黏膜層;Ⅱ期,腫瘤突破臍尿管黏膜層但局限于臍尿管;Ⅲ期,突破臍尿管,累計周圍臟器(ⅢA期,侵犯膀胱;ⅢB期,侵犯腹壁;ⅢC期,侵犯腹膜;ⅢD期,侵犯腹腔其他臟器);Ⅳ期,累及局部淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移(ⅣA期,局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;ⅣB期,遠處轉(zhuǎn)移)[20]。2006年,梅奧臨床醫(yī)學院Ashley等[14]對Sheldon分期進行了簡化,稱為Mayo分期:Ⅰ期,腫瘤局限于臍尿管或膀胱內(nèi);Ⅱ期,腫瘤超出臍尿管肌層和/或膀胱肌層;Ⅲ期,腫瘤浸潤區(qū)域淋巴結(jié);Ⅳ期,腫瘤浸潤非區(qū)域淋巴結(jié)或其他遠處部位。腫瘤TNM分期:Ⅰ期,腫瘤侵襲臍尿管上皮下結(jié)締組織;Ⅱ期,腫瘤侵犯臍尿管或膀胱肌層(ⅡA期,腫瘤侵犯膀胱深肌層;ⅡB期,腫瘤侵犯膀胱淺肌層);Ⅲ期,侵犯膀胱周圍軟組織、前列腺、子宮或陰道;Ⅳ期,侵犯腹壁并轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)或其他遠處部位[18]。

三、治療

對于UrC的治療目前尚無統(tǒng)一的標準治療方案,手術治療、化療、放療、靶向治療及免疫治療均有報道。其中,手術切除仍然是治療的主要手段,包括膀胱部分切除術或根治性切除術。研究顯示,膀胱部分切除術與根治性膀胱切除術的患者術后長期存活率無明顯差異,但行膀胱部分切除術患者的UrC復發(fā)率高于行根治性膀胱切除術患者[19]。膀胱部分切除術患者術后并發(fā)癥更少,生活質(zhì)量更高,因此,膀胱部分切除術為目前臨床上最常用術式。對于是否需要進行雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)清掃術,目前尚未達成共識。部分學者認為淋巴結(jié)清掃術可以切除隱匿轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié),從而使患者5年生存率提高25%[19]。也有研究表明,淋巴結(jié)清掃對于UrC預后無顯著影響,但由于影像學對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷假陽性率和假陰性率較高,因此淋巴結(jié)清掃對于分期有重要意義[5,19]。

目前,對于UrC患者是否需要輔助化療仍存在爭議[14]。研究表明,對于復發(fā)性和轉(zhuǎn)移性UrC,化療可使患者生存獲益[5]。對于復發(fā)率高、陽性切緣、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹膜累及或未切除臍部的患者,建議化療4～6個周期[5,21]。目前,UrC仍無標準輔助化療方案,最常用的化療藥物是順鉑和5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil, 5-FU)。Szarvas等[22]發(fā)現(xiàn)順鉑和5-FU聯(lián)合比單獨使用有更高的應答率,且此方案與其他化療方案比較[23]反應率最高,腫瘤進展率最低(分別為43%和14%)。

Lee等[24]對17例UrC患者進行了基因測序,發(fā)現(xiàn)APC、COL5A1、KIF26B、LRP1B、SMAD4和TP53等6個基因與UrC的發(fā)生密切相關,這些基因改變也見于膀胱癌與結(jié)直腸癌,提示UrC與膀胱癌和結(jié)直腸癌具有相似的遺傳變異。因此,有研究認為大腸癌的標準化療方案對UrC患者也有效,相關研究顯示mFOLFOX-6(亞葉酸、氟尿嘧啶、奧沙利鉑)方案對UrC有效[25]。

有研究表明,UrC對于放療的反應率約為30%～40%[21]。部分學者認為,對于切緣陽性、腹膜浸潤、高等級腫瘤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者應行輔助放療[21]。

過去的幾年中,分子生物學技術、靶向治療和免疫療法的發(fā)展為UrC的治療提供了新的方向。Reis等[26]在70例UrC患者中檢測到73個致病突變和4個基因擴增,其中錯義突變是最常見的突變類型,其次是截斷突變和無義突變,最常見的基因改變是TP53突變。Lee等[24]發(fā)現(xiàn)KRAS、MYC和生長因子受體參與了UrC發(fā)生,表明它們在UrC的靶向治療中具有潛在價值,其中KRAS、FGFR和EGFR均與MAPK信號通路有關,這意味著絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶抑制劑或FGFR抑制劑可能是治療UrC的一種策略。例如,EGFR拷貝數(shù)增加提示抗EGFR藥物(如西妥昔單抗、帕尼妥單抗)可能有效,MYC擴增提示MYC抑制劑可能有效。因此,在UrC的治療中,應考慮對這些類型的基因改變進行臨床試驗。M?kel? 等[27]使用1 160種藥物對UrC細胞進行體外藥物篩選,發(fā)現(xiàn)UrC細胞對靶向抑制MAPK信號通路中MEK和mTOR位點的藥物敏感。UrC的分子改變譜與傳統(tǒng)的尿路上皮癌明顯不同,而更類似于原發(fā)性膀胱腺癌和結(jié)直腸腺癌。原發(fā)性臍尿管腫瘤存在TP53(最常見)、KRAS、NRAS、BRAF、APC、NF1和/或Smad4突變,但通常無TERT啟動子和PIK3CA突變——兩者在尿路上皮癌中很常見;此外,在原發(fā)性UrC中,有報道顯示存在FGFR基因家族(FGFR1、FGFR2和FGFR 3)和/或EGFR擴增[28]。Nagy等[11]發(fā)現(xiàn)10%和15%的UrC患者分別出現(xiàn)APC和PTEN突變,兩者皆參與了大腸癌的發(fā)生。這些研究提示,在制定UrC的診斷及治療策略時,臨床醫(yī)師可以從大腸癌的治療方案中汲取經(jīng)驗。

程序性死亡配體-1(programmed death ligand-1, PD-L1)的表達率在UrC中較膀胱腫瘤(14%～28%)低[29]。Maurer等[30]在UrC腫瘤細胞和免疫細胞中均未發(fā)現(xiàn)PD-L1表達,Reis等[26]發(fā)現(xiàn),約16%的病例中發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞表達PD-L1,Kardos等[31]觀察到MSH6突變患者使用抗PD-L1抗體阿替利珠單抗后病情保持穩(wěn)定。

四、預后

與膀胱尿路上皮癌和腺癌中的非UrC相比,UrC預后更好,其總的5年生存率為45%～49%,腫瘤特異性生存期的中位值約為48個月,而尿路上皮癌患者的中位生存期約為27個月[19]。

影響UrC患者預后的因素包括腫瘤分期、術后切緣陽性、腫瘤病理分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和手術類型,其中手術切緣是最重要的預后預測因子,而腫瘤大小和組織學類型等對預后影響不大[19,21]。Ashley等[14]在多變量模型中發(fā)現(xiàn)了2個UrC獨立的生存預測因子:腫瘤分級和切緣情況。研究表明,患者的生存時間與腫瘤分期密切相關,Ⅰ、Ⅱ期患者平均生存時間是10.8年,如果患者累及局部淋巴結(jié)或擴散至周圍臟器(Ⅲ、Ⅳ期),則預期壽命顯著下降[10]。其中,Sheldon分期系統(tǒng)較Mayo分期和TNM分期對于預后更有意義[5]。目前研究發(fā)現(xiàn),上述的各種腫瘤標志物、免疫組化和遺傳改變均與預后無顯著相關性[5]。但有研究認為,CK7陽性是UrC預后的獨立危險因素[3]。

五、總結(jié)

UrC早期癥狀不明顯,缺乏典型臨床表現(xiàn),漏診、誤診使UrC診斷晚于一般的膀胱尿路上皮癌,且由于UrC的罕見性,對其相關診療的進一步研究對于改善UrC的預后極為重要。目前關于UrC的多數(shù)研究,其腫瘤樣本數(shù)量較少,并且來自癌癥的不同階段。因此,在未來的研究中,更多的樣本對于研究UrC特異性突變有重大意義。此外,個性化治療可能是UrC更合適的選擇。免疫治療對UrC可能有潛在的效用,但需要更多的相關臨床研究進一步證實。