夏宇 劉溪 徐丹楓 黃滔 楊安卿 馬斌斌 崔仁杰 李夢蕓 趙晨暉

惡性黑色素瘤(malignant melanoma, MM)是發(fā)生于人體皮膚、黏膜及視網膜等組織內的黑色素細胞的惡性腫瘤,其惡性程度高,易發(fā)生轉移,具有較高的致死率[1],歐美國家發(fā)病率約31.91/10萬[2],我國發(fā)病率僅0.4～0.55/10萬,但近年來有3%～5%的年增長率[3]。既往歐美研究報道皮膚、眼部、黏膜、其他部位發(fā)生MM占比分別為91.2%、5.3%、1.3%、2.2%[4],而在亞洲人群中,黏膜黑色素瘤(mucosal melanoma, MML)作為MM的第二大亞型,占比約22.6%,僅次于皮膚MM[5]。

其中,泌尿系統(tǒng)原發(fā)性惡性黑色素瘤(primary malignant melanoma of urinary system, PMMU)作為MML中最罕見且惡性程度較高的一類,約占全部MML的4%[1,6-7],目前國內外僅有少量病例報道,臨床上尚無規(guī)范的分期系統(tǒng)及預后模型。本研究通過獲取SEER數據庫中PMMU患者的臨床資料進行生存分析,探討影響PMMU患者預后的危險因素及治療方案,為臨床診治提供依據。

對象與方法

一、研究對象及數據提取

本研究收集SEER數據庫中1975年至2019年診斷為PMMU患者的臨床資料,從中篩選出符合條件的55例PMMU患者。提取患者臨床數據包括性別、年齡、診斷年份、種族(白人/黑人/其他人種)、腫瘤原發(fā)部位(腎臟/腎盂/輸尿管/膀胱/尿道)、腫瘤分期(腫瘤局限/局部進展/遠處轉移)、腫瘤原發(fā)灶手術方式(未手術/局部腫瘤切除/腫瘤根治性切除)、區(qū)域淋巴結清掃(否/是)、放化療情況、圍手術期系統(tǒng)治療、原發(fā)腫瘤大小。其中,圍手術期系統(tǒng)治療在SEER數據庫中并未說明具體的治療方案,包含了患者圍手術期間較為寬泛的治療,如靶向治療、免疫治療、內分泌治療、放化療等輔助治療。

二、納入與排除標準

納入標準:①患者的臨床病理資料完整;②患者的腫瘤病理類型為MM,ICD-O-3編碼范圍在872-879中的MM及其相關亞型;③腫瘤原發(fā)部位包括腎、腎盂、輸尿管、膀胱、尿道。排除標準:①基本數據不全的患者;②非病理診斷的患者;③多原發(fā)癌患者。

三、統(tǒng)計學方法

通過SEER Stat 8.3.4軟件獲取SEER數據庫中目標患者的資料,使用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學處理?；颊叩幕€資料采用卡方檢驗,對其分布進行差異分析;采用Kaplan-Meier生存分析法繪制PMMU患者的腫瘤特異性生存(cancer-specific survival, CSS)曲線及總生存(overall survival, OS)曲線,計算1年、3年、5年的CSS率和OS率。將可能影響PMMU患者預后的相關因素作為自變量進行編碼,在滿足PH假定下應用Cox單因素及多因素回歸分析(Cox多因素分析的變量納入標準為P<0.1),得出影響PMMU患者預后的獨立危險因素,并繪制生存曲線。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、基線資料

根據納入和排除標準,本研究最終納入55例PMMU患者,其中男10例、女45例,男女比例為1∶4.5,女性發(fā)病率顯著高于男性;患者年齡43～93歲,平均(72.4±10.7)歲,男性平均(67.8±7.9)歲,女性平均(75.5±10.8)歲;其中原發(fā)于膀胱部位的患者7例,其余48例均原發(fā)于尿道,無腎盂及輸尿管發(fā)病部位患者。詳細資料見表1。

表1 55例PMMU患者的臨床特征[例(%)]

PMMU患者的CSS期平均為84.1個月(46.5～121.7個月),中位生存時間26.0個月,患者1年、3年、5年的CSS率分別為76.1%、42.8%、32.4%;OS期平均為57.8個月(31.6～83.9個月),中位生存時間22.0個月,患者1年、3年、5年的OS率分別為72.8%、36.5%、25.1%。CSS和OS的Kaplan-Meier生存曲線見圖1。

二、預后危險因素分析

對研究變量行單因素Cox回歸分析,結果顯示腫瘤分期、腫瘤原發(fā)灶手術方式對患者CCS預測均有統(tǒng)計學差異(P<0.05),而腫瘤原發(fā)部位、腫瘤分期、腫瘤原發(fā)灶手術方式對患者OS預測均有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。進一步將單因素分析中P<0.1的變量納入至Cox多因素回歸分析,結果顯示原發(fā)于膀胱部位(CSS:HR=4.116,95%CI:1.234～13.727,P=0.021;OS:HR=3.632,95%CI:1.241～10.626,P=0.019)、腫瘤遠處轉移(CSS:HR=7.254,95%CI:1.583～13.231,P=0.011;OS:HR=5.342,95%CI:1.251～12.819,P=0.024)的患者預后生存顯著降低,提示腫瘤原發(fā)部位、腫瘤分期為影響患者CSS、OS的獨立預后危險因素(P<0.05),見表2、3。

表2 影響PMMU患者預后的Cox單因素回歸分析

A:CSS生存曲線;B:OS生存曲線圖1 55例PMMU患者的生存曲線

對于PMMU患者的CSS,原發(fā)于膀胱部位患者的CSS期平均為15.8個月(8.1～23.4個月),原發(fā)于尿道部位患者的CSS期平均為91.4個月(50.5～132.3個月);腫瘤局限患者、局部進展患者、遠處轉移患者的CSS期分別為99.5個月(50.5～148.6個月)、31.1個月(14.5～47.8個月)、9.1個月(43.6～119.6個月)。對于PMMU患者的OS,原發(fā)于膀胱部位患者的OS期平均為13.6個月(6.1～21.1個月),原發(fā)于尿道部位患者的OS期平均為62.9個月(34.0～91.8個月);腫瘤局限患者、局部進展患者、遠處轉移患者的OS期分別為71.2個月(35.8～106.6個月)、26.1個月(12.1～40.0個月)、9.1個月(5.5～12.7個月)。對應的Kaplan-Meier生存曲線見圖2。

表3 影響PMMU患者預后的Cox多因素回歸分析

A:不同原發(fā)部位患者的CSS生存曲線;B:不同腫瘤分期患者的CSS生存曲線;C:不同原發(fā)部位患者的OS生存曲線;D:不同腫瘤分期患者的OS生存曲線圖2 不同獨立危險因素下PMMU患者的CSS、OS生存曲線

討 論

PMMU作為MML的一種罕見亞型,其預后較其他類型MML差(皮膚、眼、黏膜MM的5年OS率分別為89.0%、78.4%、34.0%[8])。PMMU最常見的發(fā)病部位是尿道,其次是膀胱、輸尿管及腎臟,目前僅有少量的臨床病例或系列報道[7,9]。2021年,Gazzato等[1]對1952—2021年期間PubMed和Science.gov中泌尿系統(tǒng)相關的MML文獻進行檢索,最終獲取了117篇研究文獻,涉及患者147例,發(fā)現(xiàn)泌尿系統(tǒng)相關MML的發(fā)病部位依次為尿道(88例,59.8%)、膀胱(43例,29.3%)、腎臟(9例,6.1%)及輸尿管(7例,4.8%),這與其他文獻報道的結果相似,提示尿道及膀胱是PMMU發(fā)病的最常見部位,輸尿管及腎臟少見[10-15],而輸尿管多為其他部位MM的轉移灶[9]。在本研究中原發(fā)于尿道的PMMU占87.2%,其余均為原發(fā)于膀胱的PMMU,這與既往研究報道一致。

PMMU的病因及分子機制尚不明確。目前MM的特征性標志物主要包括SOX10、S-100、Melan A、HMB45、PNL2、Tyrosinase和MITF[16],BRAF突變率為40%～50%,KIT突變率為3%,相反MML的BRAF突變率僅5%,而KIT突變率為14%,也有文獻報道亞洲人群的MM患者KIT突變率高達70%[17-19]。而對于PMMU多為個案報道,2020年,Acikalin等[9]報道了8例PMMU患者(尿道部位6例、膀胱部位1例、輸尿管部位1例),患者平均生存時間25.2個月,PMMU原發(fā)灶腫瘤大小平均為1.95 cm(1.0～2.8 cm),多數伴有潰瘍,腫瘤均表現(xiàn)為垂直生長,免疫組化顯示腫瘤細胞胞漿中HMB45、S-100和Melan-A呈彌漫性強染色,而泛細胞角蛋白均為陰性;對6例PMMU患者行二代測序(NGS)結果顯示,1例原發(fā)于膀胱的PMMU患者存在ERBB2和FGFR1的拷貝數增加,2例原發(fā)于尿道的PMMU患者BRAF V600E突變,1例原發(fā)于尿道的PMMU患者KIT突變合并ERBB2、FGFR1拷貝數減少,1例原發(fā)于輸尿管的PMMU患者BRAF V600K突變合并ERBB2、FGFR1、MET基因擴增,僅1例原發(fā)于尿道的PMMU患者NGS檢查正常。在此之前Chaus等[20]報道的1例原發(fā)于膀胱的PMMU,基因檢測提示BRAF V600E、PTEN外顯子9、PDL1-2表達陽性,腫瘤突變負荷高。

目前對于MML的治療方法是病灶的廣泛切除及區(qū)域淋巴結清掃,輔助化療或免疫治療[9]。2022年中國臨床腫瘤協(xié)會(CSCO)指南Ⅰ級推薦對可手術切除的MML行原發(fā)灶完整切除及區(qū)域淋巴結清掃,術后輔助大劑量干擾素、化療(替莫唑胺+順鉑)和/或局部放療(對于頭頸部MML),對于不可手術切除者建議使用化療+抗血管生成藥物、維莫非尼(BRAF V600突變)、達拉非尼+曲美替尼(BRAF V600突變),而免疫治療為Ⅲ級推薦[5]。英國肛腸-泌尿-生殖MML指南推薦對無法根治性切除的Ⅲ期或Ⅳ期患者可使用單藥PD-1治療,對于身體狀況良好者可采取聯(lián)合免疫治療(例如抗-CTLA和PD-1/PD-L1),對于少數合并BRAF突變且腫瘤無法根治性切除的Ⅲ～Ⅳ期患者可選擇BRAF+MEK抑制劑治療[21]。

PMMU的治療方法類似于MML,通常對相應腫瘤病灶部位行切除術,如尿道切除術、膀胱切除術、外陰切除術等,同時行區(qū)域淋巴結清掃,并輔助化療、放療或免疫治療,但不少研究發(fā)現(xiàn)這些治療方法似乎對PMMU患者的預后或生存率無明顯改善[7,14]。本研究中,PMMU患者的原發(fā)病灶手術治療率達81.8%,雖然單因素分析提示手術患者的預后均優(yōu)于未手術者(P<0.05),腫瘤根治性切除、局部腫瘤切除、未手術患者的OS期分別為55.2、50.9和9.8個月,但在多因素分析中卻不作為獨立的危險預后因素(P>0.05),另外放化療及圍手術期系統(tǒng)治療對患者預后無明顯影響,這可能預示目前對于PMMU的治療手段仍存在一定的局限性。

在腫瘤的分期方面,美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)僅對皮膚、眼葡萄膜、眼結膜及頭頸部MM建立了規(guī)范的TNM分期,而MML由于發(fā)病部位較分散,預后因素不明確,使其缺乏統(tǒng)一分期標準。2022年,Cui等[22]通過搜集我國多中心總計1 814例MML患者,采取多因素分析,驗證了不同原發(fā)部位MML具有類似的預后,并提出了新的分期系統(tǒng),該系統(tǒng)提出MML浸潤深度為早中期MML的分層預后因素,區(qū)域淋巴結轉移個數和遠處轉移則作為晚期MML的分層預后因素。而本研究也得出腫瘤分期為PMMU患者的獨立預后危險因素,另外發(fā)現(xiàn)腫瘤原發(fā)部位對PMMU的預后也有一定的預測作用,但由于除尿道、膀胱以外部位的PMMU尤為罕見,故本研究中僅對比了尿道與膀胱部位的PMMU。

PMMU作為一類臨床罕見且侵襲性強的惡性腫瘤,對于其分期標準、治療方案仍存在一定爭議,現(xiàn)階段許多新型治療方法也在不斷探索。本研究中,我們發(fā)現(xiàn)腫瘤原發(fā)部位和腫瘤分期可作為PMMU的獨立預后因素,但各類治療似乎未對PMMU患者的預后有明顯改善。近年來研究發(fā)現(xiàn)的BRAF V600E、BRAF V600K基因的突變,ERBB2、FGFR1和MET基因的擴增,以及KIT基因突變有可能作為PMMU潛在的治療靶點。