沈西偉，趙建美

（1 南通大學(xué)附屬醫(yī)院兒內(nèi)科，南通 226001；2 南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院）

川崎?。↘awasaki disease,KD）是一種好發(fā)于5歲以下兒童的急性系統(tǒng)性血管炎，可累及全身各系統(tǒng)及器官，尤其是皮膚、黏膜、淋巴結(jié)以及冠狀動(dòng)脈[1-2]。目前KD 的病因和機(jī)制仍不明確。大量學(xué)者[3-4]認(rèn)為可能是遺傳易感兒童在感染因素誘發(fā)下引起的免疫調(diào)節(jié)紊亂。隨著對(duì)KD 的不斷研究，發(fā)現(xiàn)KD 相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)損害不僅發(fā)病率高，而且會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果。同時(shí)由于大多數(shù)KD 相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)病變起病隱匿，癥狀不典型，給KD 的診斷，尤其是不典型KD帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)。因此本綜述將針對(duì)KD 相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)損害的發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)、治療、預(yù)后以及對(duì)KD 早期預(yù)警的表現(xiàn)進(jìn)行總結(jié)。KD 相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)損害發(fā)生率為1%～36%[5-8]。臨床表現(xiàn)多樣，常見(jiàn)的有易激惹、意識(shí)障礙、頭痛、行為改變、無(wú)菌性腦膜炎（aseptic meningitis,AM）（腦脊液白細(xì)胞數(shù)增多）、顱神經(jīng)麻痹等，嚴(yán)重時(shí)可引起硬膜下積液、癲癇發(fā)作、感音神經(jīng)性耳聾（sensorineural hearing loss,SNHL）、急性腦病、腦血管病等。

1 AM 和腦膜腦炎

1.1 AM AM 的臨床特點(diǎn)為[6-13]：（1）發(fā)生率高，為5.0%～22.6%。（2）常發(fā)生于急性期，表現(xiàn)為發(fā)熱、惡心嘔吐、頭痛、嗜睡、納差、前囟凸起等。（3）輔助檢查：腦脊液檢查除白細(xì)胞數(shù)增多外，生化和培養(yǎng)正常；頭顱CT或MRI 正常。（4）抗生素治療無(wú)效，靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin,IVIG）后腦脊液恢復(fù)正常。（5）發(fā)生嚴(yán)重后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)較低，預(yù)后良好。

AM 的發(fā)病機(jī)制推測(cè)是：（1）各種病原體（尤其是病毒）及其產(chǎn)生的毒素，經(jīng)過(guò)血液循環(huán)引起的損傷作用[10-11]。（2）腦部血管發(fā)生血管炎引起的異常免疫反應(yīng)[12]。（3）注射IVIG 后引起的超敏反應(yīng)以及誘發(fā)炎癥因子的釋放，作用于腦膜所致[13]。

1.2 腦膜腦炎 K.TAKAGI 等[8,14]報(bào)道6 例腦膜腦炎患兒，其特點(diǎn)為發(fā)病率低（約3.7%）；發(fā)病年齡3～15 個(gè)月；臨床表現(xiàn)以意識(shí)障礙和（或）癲癇發(fā)作為主，發(fā)作時(shí)間2～11 d；腦脊液檢查細(xì)胞數(shù)明顯升高，以單核細(xì)胞為主，生化及培養(yǎng)陰性。經(jīng)過(guò)IVIG 治療后，預(yù)后良好。可能機(jī)制為小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管以及小靜脈的血管炎引起的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和水腫[8,14]。

2 急性腦病

急性腦病是KD 的一種罕見(jiàn)并發(fā)癥。臨床特點(diǎn)[15-17]主要為：（1）常在KD 急性期發(fā)病，發(fā)生率為0.9%～1%。（2）表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱、激惹、頭痛、意識(shí)障礙、語(yǔ)言行為異常以及驚厥發(fā)作等。（3）輔助檢查：腦脊液多數(shù)正常；低鈉血癥；頭顱MRI 可見(jiàn)腦白質(zhì)病變、胼胝體可逆性病變、腦血流低灌注等；腦電圖可見(jiàn)慢波。（4）IVIG、英夫利昔單抗及類(lèi)固醇激素治療有效。（5）預(yù)后一般良好，部分兒童遺留有嚴(yán)重后遺癥。

急性腦病的發(fā)病機(jī)制[15,17]可能是：（1）約75%的腦病患兒合并有低鈉血癥，而低鈉血癥可引起腦細(xì)胞水腫。（2）異常的免疫激活，炎癥因子如IL-1、IL-6、TNF-α、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等大量釋放以及炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，引起腦細(xì)胞和血管損傷。（3）腦血管發(fā)生血管炎引起的局部缺血效應(yīng)。

3 腦血管病

KD 相關(guān)的腦血管病，主要包括腦血管炎、腦血流低灌注、腦梗死、腦動(dòng)脈瘤及其破裂出血等[18-23]，發(fā)生率是普通兒童的3.19 倍。臨床上以易激惹、癲癇發(fā)作、意識(shí)障礙、偏癱、行為異常、失語(yǔ)等為主要表現(xiàn)。單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（single photon emisson computed tomography,SPECT）、頭顱CT、MRI及磁共振血管成像（magnetic resonance angiography,MRA）有助于診斷。治療常用IVIG、阿司匹林、類(lèi)固醇激素及免疫抑制劑等。

3.1 腦血管炎 以無(wú)癥狀性腦血管炎最為常見(jiàn)。KD兒童尸檢可見(jiàn)包括動(dòng)脈內(nèi)膜炎、動(dòng)脈周?chē)住⒕衷钚詨乃佬匝苎椎饶X血管受累表現(xiàn)。KD 相關(guān)的腦血管炎診斷特別困難，主要依靠腦脊液檢查、頭顱MRI和MRA[19-20]。

3.2 腦血流低灌注 T.ICHIYAMA 等[20-21]通過(guò)SPECT對(duì)無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的KD 急性期患兒研究發(fā)現(xiàn)，分別有28.6%、72%的KD 患兒表現(xiàn)為局限性腦血流低灌注。同時(shí)，T.HIKITA 等[21]對(duì)4 例有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者分別行SPECT 和MRI 檢查，發(fā)現(xiàn)均有腦血流低灌注；3 例患兒可見(jiàn)MRI 異常?？赡艿臋C(jī)制是腦血管炎引起的局部缺血效應(yīng)。

3.3 腦梗死、大腦動(dòng)脈瘤及其破裂出血 腦梗死是KD 患者罕見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)病較晚，甚至在KD發(fā)病后1 年以上發(fā)病。好發(fā)于大腦中動(dòng)脈區(qū)域，導(dǎo)致腦動(dòng)脈出現(xiàn)狹窄、閉塞。常伴有更長(zhǎng)時(shí)間的發(fā)熱或嚴(yán)重的KD。頭顱CT、MRI 及MRA 有助于診斷。可能的機(jī)制[22-23]是：（1）腦血管炎引起的局部缺血效應(yīng)。（2）血栓形成，如輸注IVIG 后經(jīng)常發(fā)生IVIG 相關(guān)的血栓、血小板增多以及血管炎癥反應(yīng)引起的血栓。J.H.AHN 等[22]在2010 年報(bào)道了1 例KD 合并大腦中動(dòng)脈動(dòng)脈瘤破裂出血，揭示了KD 的血管炎病變可累及腦動(dòng)脈，形成動(dòng)脈瘤。

4 顱神經(jīng)麻痹

KD 可累及眾多顱神經(jīng)，但以面神經(jīng)麻痹（facial nerve palsy,FNP）為主。J.MURAYAMA 于1974 年首次報(bào)道KD 相關(guān)的FNP，此后報(bào)道逐漸增多，1984 年日本將FNP 作為神經(jīng)癥狀寫(xiě)進(jìn)指南[24]中。FNP 的臨床特點(diǎn)[25-29]：（1）發(fā)生率為0.9%～1.3%。（2）發(fā)病年齡一般為3～25 個(gè)月，多≤20 個(gè)月。（3）男女比例約為1∶1.4。（4）左側(cè)多見(jiàn)，偶見(jiàn)雙側(cè)。（5）表現(xiàn)為口角歪斜、眼瞼不能閉合、面部額紋消失、鼻唇溝變淺等。（6）少數(shù)在KD 初期出現(xiàn)，多數(shù)在恢復(fù)期出現(xiàn)，平均發(fā)病時(shí)間為16 d。持續(xù)時(shí)間為2 d～3 個(gè)月，平均12 d。（7）腦脊液檢查60%以上出現(xiàn)白細(xì)胞數(shù)增高，生化正常，培養(yǎng)陰性。（8）一半以上的患兒可伴有心血管系統(tǒng)損害，以冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張及冠狀動(dòng)脈瘤為主。（9）一般經(jīng)過(guò)IVIG 和糖皮質(zhì)激素治療后，F(xiàn)NP 大多可自行恢復(fù)，極少數(shù)患兒可長(zhǎng)期存在。

FNP 的發(fā)病機(jī)制可能為：（1）由于供應(yīng)周?chē)窠?jīng)的動(dòng)脈發(fā)生血管炎而引起的缺血效應(yīng)[7,27]。（2）腦部血管炎累及面神經(jīng)核以外的面神經(jīng)所導(dǎo)致的神經(jīng)節(jié)炎、顱神經(jīng)和周?chē)窠?jīng)的神經(jīng)炎[28]。（3）免疫功能調(diào)節(jié)異常[29]。

5 SNHL

在傳統(tǒng)認(rèn)知中，SNHL 不是KD 的常見(jiàn)并發(fā)癥，也不會(huì)造成嚴(yán)重的后果，因此并未引起兒科醫(yī)師的重視。然而，自從1988 年第1 例KD 相關(guān)的SNHL被報(bào)道出來(lái)，許多學(xué)者[30-31]對(duì)SNHL 進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)：（1）發(fā)生率高，為30%～36%，尤其是在血沉快、貧血、血小板計(jì)數(shù)高、延遲使用IVIG 治療等的患兒中明顯。（2）發(fā)病年齡多＜2 歲。（3）常在KD 的急性期或亞急性期發(fā)病，亦可在恢復(fù)期發(fā)病。（4）常累及雙側(cè)。（5）聽(tīng)力損害大多為一過(guò)性的，嚴(yán)重者出現(xiàn)認(rèn)知能力下降、語(yǔ)言發(fā)育延遲及永久性耳聾。（6）聽(tīng)力檢查有助于早期診斷。（7）大部分患兒對(duì)IVIG 及類(lèi)固醇激素治療有效。（8）一般預(yù)后良好，約有14%的患兒有持續(xù)性的不可逆的SNHL。

SNHL 的發(fā)病機(jī)制[30]可能是：（1）大劑量阿司匹林的耳毒性。短時(shí)間內(nèi)大量阿司匹林破壞血-迷路屏障，引起的細(xì)胞、血管、神經(jīng)損害。（2）內(nèi)耳的血管發(fā)生血管炎，引起炎癥反應(yīng)以及缺血效應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)耳毛細(xì)胞、聽(tīng)神經(jīng)及前庭神經(jīng)受損。（3）感染損傷機(jī)制。微生物及其毒素，可通過(guò)血液循環(huán)，直接侵犯內(nèi)耳引起的損傷。（4）免疫功能紊亂。異常的免疫激活引起的內(nèi)耳毛細(xì)胞、血管、神經(jīng)損傷。

6 結(jié) 語(yǔ)

KD 相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)損害是KD 的另一個(gè)嚴(yán)重并發(fā)癥，不僅發(fā)病率高，且會(huì)遺留永久后遺癥，同時(shí)增加冠狀動(dòng)脈受累的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是作為首發(fā)癥狀出現(xiàn)在KD 早期時(shí)，常導(dǎo)致漏診或誤診，嚴(yán)重危害兒童的健康，但未引起兒科醫(yī)師的重視，主要原因有：（1）兒科醫(yī)師及家長(zhǎng)對(duì)KD 相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)損害認(rèn)識(shí)不足，未能早期診斷，導(dǎo)致治療延遲。（2）KD 的高發(fā)人群為5 歲以下的兒童，不會(huì)或無(wú)法準(zhǔn)確表達(dá)自己的訴求以及配合檢查。因此，對(duì)于長(zhǎng)期發(fā)熱的患兒，特別是合并神經(jīng)系統(tǒng)損害，如易激惹、AM、行為異常、FNP、SNHL 等，要高度懷疑KD 可能。及時(shí)行腦脊液檢查、頭顱影像學(xué)檢查以及聽(tīng)力檢查等有助于KD的早期診斷和早期治療。同時(shí)，鑒于SNHL 的高發(fā)病率及其導(dǎo)致的嚴(yán)重后果，應(yīng)將聽(tīng)力檢查作為常規(guī)檢查，并進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪(fǎng)。