林如意，林道斌

廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬海南省中醫(yī)院針灸康復(fù)科，海南?？?570203

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy, DPN）是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，早期起病隱匿，癥狀表現(xiàn)以肢體感覺減退及末梢神經(jīng)刺痛為主，若不及時(shí)治療?？蛇M(jìn)一步發(fā)展為壞疽或肢體癱瘓[1]。據(jù)《糖尿病周圍神經(jīng)病變病證結(jié)合診療指南》報(bào)道[2]，新確診2 型糖尿病患者的DPN 發(fā)病率為10%～15%，糖尿病病程10 年以上者的DPN 患病率則大于50%。如何解決好這個(gè)問題已成為廣大內(nèi)分泌科醫(yī)師必須面對的問題。

根據(jù)本病的特點(diǎn)，中醫(yī)學(xué)目前將其歸為“消渴病痹證”范疇，認(rèn)為患者久病“消渴”氣血阻滯，難以通達(dá)四肢筋脈，四肢筋脈失于濡養(yǎng)而發(fā)為本病[2]。此外，不少研究表明，在DNP 基礎(chǔ)治療上加用針灸治療，有助于提高治療效果[3-9]。而其中的機(jī)制可能與針灸具有抗氧化應(yīng)激的作用有關(guān)。所以，本文就目前的文獻(xiàn)研究結(jié)果，對DPN、氧化應(yīng)激與針灸三者之間的關(guān)系展開綜述，以期為進(jìn)一步的研究提供參考。

1 氧化應(yīng)激與DPN 的關(guān)系

在生命過程中，人體會不斷產(chǎn)生各種氧自由基（reactive oxygen species, ROS），它是有氧代謝的副產(chǎn)物。一般情況下，ROS 的產(chǎn)生與抗氧化物之間處于動態(tài)平衡中。而如果在病理情況下，例如糖尿病高血糖狀態(tài)，這種平衡往往會被打破，大量生成ROS，而ROS 會通過直接和間接途徑致使DPN 的發(fā)生。

1.1 氧化應(yīng)激誘導(dǎo)DPN 發(fā)生的直接途徑

在正常情況下，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)葡萄糖會被己糖激酶或葡萄糖激酶轉(zhuǎn)化為葡萄糖-6-磷酸，然后在磷酸葡萄糖異構(gòu)酶作用下轉(zhuǎn)化為果糖-6-磷酸。果糖-6-磷酸則會沿著糖酵解途徑，生成甘油醛-3-磷酸，最后由甘油醛-3-磷酸脫氫酶縮合，生成丙酮酸，然后進(jìn)入三羧酸循環(huán)。上述過程還會產(chǎn)生煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NADH），而NADH 作為電子載體，可向線粒體電子傳遞鏈提供還原性等價(jià)物，同時(shí)將質(zhì)子從線粒體基質(zhì)中泵出產(chǎn)生質(zhì)子濃度梯度，進(jìn)而產(chǎn)生三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）[10]。在這個(gè)過程中，也會產(chǎn)生少許的ROS，但可被抗氧化物代謝。而在高糖狀態(tài)下，細(xì)胞線粒體電子鏈超負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)和細(xì)胞還原型NADH 氧化酶激活，使ROS 大量產(chǎn)生，超過機(jī)體代謝能力[11-13]，從而在細(xì)胞中積累。這些ROS 會影響線粒體質(zhì)子濃度梯度，導(dǎo)致ATP 生成不足，無法給細(xì)胞提供足夠的能量，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞受損，神經(jīng)功能障礙[14-15]。

1.2 氧化應(yīng)激誘導(dǎo)DPN 發(fā)生的間接途徑

ROS 作為一種活性分子，能夠影響神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)一系列正常代謝過程，從而引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞功能紊亂，最終誘導(dǎo)DPN 的發(fā)生。這些代謝過程主要有糖基化終產(chǎn)物（advanced glycosylation end products,AGE）的形成、多元醇代謝、蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）等。

1.2.1 AGE 的形成及其在DNP 發(fā)生發(fā)展中的作用AGE 是指在非酶促條件下，蛋白質(zhì)、氨基酸、脂類或核酸等大分子物質(zhì)中的游離氨基與還原糖的醛基經(jīng)過縮合、重排、裂解、氧化修飾后產(chǎn)生的一組穩(wěn)定的終末產(chǎn)物[16]。在正常情況下，機(jī)體內(nèi)的AGE 產(chǎn)出非常少。但在高血糖時(shí)，過多的ROS 會抑制甘油醛-3-磷酸脫氫酶表達(dá)，使得甘油醛-3-磷酸無法正常轉(zhuǎn)化為丙酮酸，反而在體內(nèi)積聚。而由于AGE 的甲基乙二醛是由甘油醛-3-磷酸轉(zhuǎn)化而來的，所以甘油醛-3-磷酸的積聚無疑會為AGE 的大量生成提供充足的原料[17]。

AGE 對神經(jīng)組織的損傷有兩種途徑。首先它會將神經(jīng)組織中的結(jié)構(gòu)蛋白、神經(jīng)纖維、神經(jīng)微絲、軸突的微管蛋白以及雪旺細(xì)胞的髓鞘蛋白糖基化。從而造成蛋白功能和結(jié)構(gòu)改變，引起神經(jīng)組織損傷[18-20]。其次，AGE 還會在神經(jīng)滋養(yǎng)血管壁內(nèi)積聚，造成血管腔增厚，管腔狹窄，導(dǎo)致神經(jīng)供血不足，發(fā)生缺血缺氧性損傷[21]。

1.2.2 多元醇代謝異常在DNP 發(fā)生發(fā)展中的作用甘油醛-3-磷酸脫氫酶的活性被ROS 抑制后，除了會促進(jìn)AGE 的生成，還會引起糖酵解途徑中其他代謝物的積聚，例如果糖-6-磷酸，它會激活多元醇通路，引起醛糖還原酶活性增強(qiáng)，使大量葡萄糖還原成山梨醇，部分的山梨醇則會在山梨醇脫氫酶的催化下，形成果糖。

山梨醇和果糖極性很強(qiáng)，不能自由透過神經(jīng)細(xì)胞膜，于是會在細(xì)胞內(nèi)積累，造成細(xì)胞內(nèi)滲透壓增高和電解質(zhì)代謝紊亂，使細(xì)胞水腫、變性，致使細(xì)胞具有的神經(jīng)功能障礙，繼而出現(xiàn)軸突變性壞死。此外，山梨醇蓄積形成滲透梯度以及D-葡萄糖競爭性地與肌醇載體結(jié)合，于是細(xì)胞內(nèi)肌醇池耗竭。由于肌醇直接參與磷脂酰肌醇的合成，從而使細(xì)胞膜Na+-K+-ATP 酶活性降低，導(dǎo)致髓纖維選擇性地發(fā)生傳導(dǎo)阻滯[22]。

1.2.3 PKC 激活在DNP 發(fā)生發(fā)展中的作用 蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）是一種分子量為80～90 ku的單鏈多肽, 屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族,由于PKC 擁有較多的對氧化還原較為敏感的半胱氨酸區(qū)，所以容易被ROS 激活。激活后的PKC 會上調(diào)環(huán)氧化酶2 的表達(dá)，從而產(chǎn)生血管收縮因子，使得神經(jīng)滋養(yǎng)血管供血不足[23]。

2 針刺通過抗氧化應(yīng)激治療DPN 的研究進(jìn)展

較早以前就有很多研究證實(shí)了中醫(yī)傳統(tǒng)治療方法：針刺對DPN 具有優(yōu)異的治療效果，而隨著對針刺治療DPN 的機(jī)制進(jìn)行深入研究，越來越多的研究人員發(fā)現(xiàn)，針刺治療DPN 的機(jī)制可能與其抗氧化作用有關(guān)。

例如，Wang Z 等[24]就發(fā)現(xiàn)，針刺可通過改善DPN 患者的氧化應(yīng)激水平，從而達(dá)到治療效果。連松勇[25]也發(fā)現(xiàn)，針刺可提高超氧化物歧化酶活性，抑制丙二醛含量，從而抑制氧化應(yīng)激狀態(tài)，促進(jìn)損傷的神經(jīng)修復(fù)，對DPN 起到治療效果。崔燕等[26]通過研究，也發(fā)表了一致的觀點(diǎn)。

有研究指出過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α（peroxisome proliIerators-activated receptor γ coactivator 1α，PGC-1α）在線粒體功能穩(wěn)定方面具有重要影響，糖尿病大鼠背根神經(jīng)節(jié)PGC-1α 表達(dá)下降，這可能與ROS 對其的抑制作用有關(guān)。而針刺大鼠腎俞 (雙) 、足三里 (雙)穴位后，ROS 表達(dá)下降，相對應(yīng)的PGC-1α 表達(dá)上升[27]。

3 總結(jié)

雖然DPN 沒有正式的流行病學(xué)調(diào)查，但可以根據(jù)糖尿病患病人數(shù)一窺深淺。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟在2019 年公布的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，全世界20～79 歲成年人中約有4.63 億人被診斷為糖尿病[28]。其中，中國糖尿病患者高達(dá)1.15 億～1.30 億，是全球糖尿病患者最多的國家[29]。所以，從以上數(shù)據(jù)估算，DPN 患者不在少數(shù)。面對DPN 洶涌來襲之勢，除了要做好DPN 發(fā)病機(jī)制的研究以便預(yù)防DPN的發(fā)展，也要針對已患病人群積極發(fā)展相關(guān)治療手段。

從目前的研究結(jié)果來看，氧化應(yīng)激無疑會促進(jìn)DPN 發(fā)生發(fā)展。而令人欣慰的是越來越多的證據(jù)證實(shí)，針刺治療可以有效改善DPN 相關(guān)癥狀，而且其發(fā)揮治療作用的機(jī)制在于對氧化應(yīng)激的抑制作用。但也應(yīng)該看到，大多有關(guān)于針刺抗氧化應(yīng)激治療DPN 的研究，并沒有深入探討針刺抗氧化應(yīng)激的機(jī)制。這或許可以成為今后的研究方向。