邱麗瑛,王迎春

隨著肥胖和代謝綜合征(MS)的流行,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發(fā)病率逐漸上升,已成為我國(guó)最常見(jiàn)的慢性肝病[1]。NAFLD發(fā)病機(jī)制是基于“二次打擊”假說(shuō)而提出的“多重打擊”假說(shuō)[2]。近些年,有新的觀點(diǎn)認(rèn)為腸道菌群(intestinal microecology,IM)與NAFLD密切相關(guān)。在動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn),腸道微生態(tài)失衡可以導(dǎo)致肝臟脂肪變性、炎癥、甚至肝纖維化等。根據(jù)腸-肝軸理論,腸道微生態(tài)平衡被破壞時(shí),有害的腸道細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物能夠通過(guò)門(mén)脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟,造成機(jī)體免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng),進(jìn)而導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生和發(fā)展[3]。

1 腸道微生態(tài)影響NAFLD發(fā)生的機(jī)制

腸道微生物群是人體重要的“器官”,受到多種因素的影響,包括遺傳、生活方式、分娩方式、飲食、活動(dòng)等。腸道微生物群不僅包括腸道細(xì)菌,還包括病毒、真菌、少量古細(xì)菌和原蟲(chóng),其中以細(xì)菌占大多數(shù)。相比IM,腸道病毒在人體多個(gè)系統(tǒng)中的作用方式還未形成明確的共識(shí)。目前,真菌中已有布拉酵母菌被用于一些疾病的臨床治療[4,5],但研究仍較少,處于探索階段,因此我們下面重點(diǎn)介紹IM。目前,檢測(cè)IM的技術(shù)包括16Sr核糖體RNA基因測(cè)序、DNA全基因組測(cè)序、蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)、代謝組學(xué)和液相色譜法等[6]。人類(lèi)胃腸道中共包括4644種細(xì)菌,編碼1.71億個(gè)基因。我們發(fā)現(xiàn)健康成年人IM主要包括厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、放線菌門(mén)和變形菌門(mén)。大多數(shù)NAFLD/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者糞便厚壁菌門(mén)數(shù)量增加,而擬桿菌門(mén)數(shù)量減少[7]。當(dāng)腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)和功能異常時(shí),可能會(huì)影響肝臟代謝,進(jìn)而促進(jìn)相關(guān)疾病的發(fā)生。簡(jiǎn)單地說(shuō),菌群失調(diào)的定義是指正常的IM構(gòu)成比或數(shù)量因多種原因受到破壞。根據(jù)腸道和肝臟起源于同一胚層,兩者解剖位置和功能密切相關(guān),因而提出了腸-肝軸理論。它是“雙向性”結(jié)構(gòu),不僅有害的腸道細(xì)菌及產(chǎn)物可以通過(guò)門(mén)脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟導(dǎo)致NAFLD,而且肝膽系統(tǒng)不能代謝的物質(zhì)及細(xì)胞炎癥因子也會(huì)進(jìn)入腸腔,加重IM的紊亂[8]。

1.1 腸道屏障功能對(duì)NAFLD的影響 在正常情況下,腸道上皮是一道天然屏障,能防止有害的腸道細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到血液,為宿主抵御外來(lái)有害物質(zhì)提供主要屏障[9]。但當(dāng)腸道微生態(tài)受到各種因素的攻擊,屏障被破壞,會(huì)導(dǎo)致內(nèi)毒素通過(guò)門(mén)靜脈系統(tǒng)進(jìn)入人體血液循環(huán)。隨著內(nèi)毒素持續(xù)增高,通過(guò)打擊肝臟進(jìn)而導(dǎo)致NAFLD病程的不斷進(jìn)展,而當(dāng)NAFLD發(fā)展到一定階段后,又會(huì)加重腸道微生態(tài)失衡,兩者相互影響,形成惡性循環(huán)。上皮緊密連接蛋白對(duì)維持上皮屏障完整性至關(guān)重要,其功能可受微生物調(diào)節(jié),其高水平可防止過(guò)量的脂多糖進(jìn)入腸壁血液,進(jìn)而阻止腸道黏膜受損和肝臟損傷。短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)中丁酸通過(guò)上調(diào)緊密連接蛋白的表達(dá)起到增強(qiáng)腸道屏障的作用。NAFLD的發(fā)生與腸道黏膜通透性增加和腸道緊密連接蛋白的表達(dá)減少密切相關(guān)[10]。物理屏障還包括上皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞,并且不同部位細(xì)胞組成亦不同。黏液層、分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A,SIgA)、活性氧、活性氮和各種廣譜抗菌蛋白組成化學(xué)屏障,幫助機(jī)體抑制病原體和共生體共同發(fā)揮作用。粘蛋白是一種高度糖基化的聚合蛋白,有助于將微生物和有害物質(zhì)從底層的上皮細(xì)胞中隔離出來(lái)。粘液素降解菌產(chǎn)生的代謝物包括SCFAs和硫酸鹽,有助于維持腸道黏膜和促進(jìn)屏障功能。屎腸球菌是一種常見(jiàn)的細(xì)菌共生體,能夠分泌一種肽聚糖水解酶,能增強(qiáng)腸上皮屏障功能和病原體耐受性,還能激活宿主核苷酸結(jié)合低聚結(jié)構(gòu)域蛋白2(NLRP2)信號(hào)通路,調(diào)節(jié)屏障成分的表達(dá),如黏蛋白2、隱窩素2和c型凝集素Reg3 γ。腸道免疫屏障由上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞組成,包括T淋巴細(xì)胞(CD4+Th17,CD4+T調(diào)節(jié)細(xì)胞)、自然殺傷性T細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞。自然殺傷性T細(xì)胞是識(shí)別和區(qū)分外來(lái)和自身抗原的重要組成部分,當(dāng)其被抗原呈遞細(xì)胞激活后引發(fā)免疫反應(yīng)。它們也可以被促炎性細(xì)胞因子激活[11]。腸道黏膜表面共生物誘導(dǎo)的SIgA與微生物和微生物產(chǎn)物結(jié)合,可以抵御病原體、維持黏膜平衡和加強(qiáng)屏障功能,從而防止細(xì)菌移位。腸腔中的細(xì)菌產(chǎn)物如脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、多肽、細(xì)菌及其產(chǎn)物等通過(guò)腸道黏膜層經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟,引起Kupffer細(xì)胞大量激活,釋放一系列炎癥因子,加重腸道黏膜和肝臟的損傷[10]。

1.2 腸道微生物代謝產(chǎn)物對(duì)NAFLD的影響 膽汁酸作為腸道重要的組成成分,在乳化膳食脂肪、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起到正向作用,能夠抑制腸道細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng),并且IM中的擬桿菌門(mén)和厚壁菌門(mén)能夠作用于膽汁酸代謝。膽汁酸代謝是指初級(jí)膽汁酸經(jīng)脫羥基等一系列反應(yīng),最終生成次級(jí)膽汁酸的過(guò)程[12],這個(gè)代謝過(guò)程需要的多種限速酶由腸道細(xì)菌合成。一般來(lái)說(shuō),腸道通透性的提高和細(xì)菌移位有可能使微生物的代謝產(chǎn)物通過(guò)門(mén)脈系統(tǒng)到達(dá)肝臟,從而導(dǎo)致膽汁酸代謝障礙。膽汁酸具有生物清潔劑的作用,可以溶解膽汁中的膽固醇和脂類(lèi)。研究表明,膽汁酸又可作為激素樣信號(hào)分子激活法尼醇X受體(farnesoid X receptor, FXR)和G蛋白偶聯(lián)受體5(TGR5),誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19轉(zhuǎn)錄,進(jìn)而抑制膽固醇7ɑ-單氧酶抑制膽汁酸的合成。膽汁酸增多會(huì)通過(guò)激活TGR5,影響肝臟糖脂代謝,進(jìn)而導(dǎo)致炎癥和纖維化。由于膽汁酸是由胃腸道中的微生物代謝的,因此細(xì)菌的變化可以影響膽汁酸的代謝轉(zhuǎn)化,從而引起肝臟的炎癥和胰島素抵抗(IR)。

腸道內(nèi)膳食纖維能夠促進(jìn)腸道蠕動(dòng)而無(wú)法被降解吸收。當(dāng)腸道微生態(tài)紊亂時(shí),膳食纖維在發(fā)揮促進(jìn)腸道蠕動(dòng)功能的同時(shí),又被纖維素分解性細(xì)菌產(chǎn)生的纖維素酶和其他酶部分降解為一系列單糖及其磷酸化產(chǎn)物,通過(guò)增加腸道熱量的攝入,為機(jī)體供能并促進(jìn)肝內(nèi)脂質(zhì)合成,導(dǎo)致肝內(nèi)脂肪堆積,促進(jìn)細(xì)胞代謝和生長(zhǎng),調(diào)節(jié)腸道pH值等。研究表明,SCFAs主要通過(guò)激活GPR41/43或通過(guò)抑制組蛋白去乙酰化酶1(histone deacetylase 1,HDAC1)發(fā)揮其生物學(xué)功能。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,GPR41/43參與了脂質(zhì)代謝和免疫功能調(diào)節(jié),而其過(guò)表達(dá)可以引起IR和血脂異常[13]。研究表明,SCFAs在NAFLD中起到增強(qiáng)腸道屏障功能、增強(qiáng)脂質(zhì)氧化等有益的作用。腸道SCFAs中大部分為乙酸、丙酸和丁酸,其中丁酸是最強(qiáng)的HDAC1抑制劑,具有調(diào)節(jié)肝臟脂代謝的作用。一項(xiàng)動(dòng)物研究觀察到,應(yīng)用丁酸喂養(yǎng)小鼠后,能夠影響小鼠腸道代謝,得出結(jié)論認(rèn)為增加產(chǎn)丁酸鹽的菌群將有助于減輕肝臟脂肪變性和肝臟炎癥反應(yīng)[14]。

當(dāng)腸道微生態(tài)紊亂時(shí),某些特殊菌落占優(yōu)勢(shì),會(huì)大量增加產(chǎn)乙醇菌,如HiAlc-Kpn和溶細(xì)胞素陽(yáng)性糞腸球菌,還會(huì)產(chǎn)生大量的內(nèi)源性乙醇,而腸道微生態(tài)被破壞后,損壞的腸黏膜屏障會(huì)使更多的乙醇進(jìn)入血液循環(huán)。過(guò)量的內(nèi)源性乙醇最終會(huì)超出肝臟的代謝能力,除直接損傷腸黏膜屏障外,還能增加肝臟活性氧自由基生成,導(dǎo)致肝臟氧化應(yīng)激水平升高,促進(jìn)肝臟脂肪變[15]。乙醇的代謝副產(chǎn)品乙醛也可通過(guò)減弱腸道屏障導(dǎo)致細(xì)菌移位和內(nèi)毒素血癥。一旦腸道屏障被破壞,有害物質(zhì)和毒素便會(huì)源源不斷地進(jìn)入血液循環(huán),從而引起炎癥反應(yīng),釋放各種炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子等。同時(shí),門(mén)靜脈LPS水平不斷升高,激活Toll樣受體4(Toll-like receptor, TLR4),引發(fā)進(jìn)一步的炎癥反應(yīng)。

膽堿是細(xì)胞膜磷脂的重要組成成分,能夠避免肝臟脂質(zhì)沉積,在從肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)出脂質(zhì)時(shí)發(fā)揮重要作用。研究證實(shí),當(dāng)飲食中缺乏膽堿時(shí),肝內(nèi)無(wú)法合成磷脂酰膽堿(phosphatidylcholine,PC),而PC缺乏既會(huì)影響極低密度脂蛋白的分泌和組裝,也會(huì)促進(jìn)脂肪酸合成,增加體內(nèi)甘油三酯合成,最終導(dǎo)致肝臟脂肪堆積[16]。當(dāng)IM平衡被打破,膽堿代謝菌數(shù)量增加,產(chǎn)生微生物復(fù)合酶,催化膽堿轉(zhuǎn)化為多種胺類(lèi)物質(zhì)。一方面,導(dǎo)致體內(nèi)膽堿數(shù)量和保護(hù)性因素減少,最終引起肝臟脂肪變性;另一方面,胺類(lèi)物質(zhì)可在肝臟中被代謝為三甲胺-N-氧化物(TMAO)。甲胺本身具有毒性,長(zhǎng)期作用會(huì)使人體受到傷害。同時(shí),甲胺在被肝臟攝取代謝過(guò)程中可影響糖脂代謝,從而誘發(fā)肝臟炎癥反應(yīng)[17]。

1.3 腸道微生態(tài)與炎性反應(yīng)和IR 研究表明,當(dāng)腸道微生態(tài)紊亂時(shí),IM中擬桿菌門(mén)和厚壁菌門(mén)比例降低,產(chǎn)生內(nèi)毒素的細(xì)菌增加,最終引起的腸源性?xún)?nèi)毒素血癥能夠誘導(dǎo)IR的發(fā)生。IR不僅會(huì)損害糖原合成,擾亂血糖水平,還能通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)和脂質(zhì)過(guò)氧化機(jī)制等共同參與NAFLD的形成和發(fā)展。LPS是從腸道革蘭氏陰性細(xì)菌中釋放出來(lái)的毒素,能夠刺激炎癥反應(yīng),引起肝損傷。內(nèi)毒素血癥對(duì)抗原CD14系統(tǒng)上的LPS-TLR4單核細(xì)胞分化起作用,能激活JNK和NF-κB途徑,作用于肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell,HSC)和Kupffer細(xì)胞,進(jìn)一步破壞腸道通透性和降低肝臟的胰島素敏感性。肝臟是第一過(guò)濾器,能夠?yàn)V過(guò)胃腸道微生物群代謝產(chǎn)物,如內(nèi)毒素、LPS、鞭毛蛋白、脂磷壁酸、肽聚糖和細(xì)菌DNA等,激活TLR4和Nod樣受體(NLR)。TLR4的活化導(dǎo)致促炎、抗病毒和抗菌細(xì)胞因子的產(chǎn)生。許多研究表明,LPS/TLR4信號(hào)通路介導(dǎo)炎癥、氧化應(yīng)激、IR和肝纖維化,是NAFLD組織病理學(xué)發(fā)生的關(guān)鍵[18]。目前,發(fā)現(xiàn)TLRs激活后可啟動(dòng)核因子κB(nuclear factor-kappa B, NF-κB)途徑,誘導(dǎo)IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α) 、α-干擾素等表達(dá),導(dǎo)致脂肪組織巨噬細(xì)胞浸潤(rùn),TNF-α產(chǎn)量增加,胰島素敏感性逐漸降低。同時(shí),啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答信號(hào),激活促炎因子,進(jìn)一步加重患者腸道黏膜屏障的破壞,并使得患者的腸源性?xún)?nèi)毒素血癥不斷加重,誘導(dǎo)肝細(xì)胞損傷、HSC激活、IR和微循環(huán)紊亂,加重IM失調(diào),形成惡性循環(huán),從而加重NAFLD患者的病情[19]。

2 基于調(diào)節(jié)IM的治療NAFLD方法

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),飲食和運(yùn)動(dòng)療法可使腸道微生物系統(tǒng)的組成發(fā)生變化,導(dǎo)致有益菌豐度上升,有害菌豐度下降,從而改善胰島素敏感性以及脂肪酸和葡萄糖的降解,減少肝臟脂肪含量,進(jìn)而減緩NAFLD的病情進(jìn)展[20,21]。近些年,從調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的角度來(lái)治療NAFLD也受到極大關(guān)注,已有一些研究證實(shí)使用微生態(tài)制劑和糞菌移植等方法治療NAFLD是有效的[22]。

2.1 微生態(tài)制劑 微生態(tài)制劑治療已成為一種新穎、安全和有效的方法。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明,在脂肪肝小鼠,益生菌、益生元、合生元和腸道功能性代謝產(chǎn)物等都具有顯著的治療效果[23]。益生菌被世界衛(wèi)生組織定義為一種“當(dāng)劑量足夠時(shí),對(duì)宿主健康是有益的活微生物”。目前,乳酸桿菌和雙歧桿菌菌株是功能食品和膳食補(bǔ)充劑中使用最廣泛的益生菌,但下一代益生菌,如普拉梭菌、嗜黏蛋白阿克曼菌或梭狀芽孢桿菌菌株也顯示出有明確的應(yīng)用前景。VSL#3和改良的VSL#3是乳酸菌屬、雙歧桿菌屬和鏈球菌的益生菌的混合物,已被證實(shí)對(duì)NAFLD具有保護(hù)作用,后者能通過(guò)下調(diào)TGF-β信號(hào)改善肝纖維化,抑制炎癥途徑絲氨酸蘇氨酸激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)和NF-κB的作用[24]。在NASH動(dòng)物模型,植物乳桿菌NA136通過(guò)刺激AMPK途徑磷酸化ACC、抑制SREBP-1/FAS信號(hào)和刺激核因子E2相關(guān)因子2(AMPK/NF-E2-related factor 2,Nrf2)信號(hào)通路,從而達(dá)到減少脂肪生成、增強(qiáng)脂肪酸氧化,降低肝臟氧化應(yīng)激作用。植物乳桿菌NA136已被證明可以減少高脂喂養(yǎng)和果糖喂養(yǎng)的NAFLD大鼠肝臟脂肪組織,并降低肝酶水平。副干酪乳桿菌、普拉梭菌、嗜黏蛋白阿克曼菌等可以起到減輕脂肪組織炎癥,改善代謝參數(shù)等作用。一些益生菌組合制劑已顯示出免疫調(diào)節(jié)潛力,包括增強(qiáng)抗炎細(xì)胞因子(IL-10)的產(chǎn)生,減少促炎趨化因子(IL-6、IL-8、CXCL 10和單核細(xì)胞趨化蛋白1)的產(chǎn)生。然而,益生菌組合的數(shù)據(jù)很難解釋,因?yàn)椴煌嫔氖褂脛┝亢捅壤煌?同時(shí)還有其他影響因素需要考慮,如治療的持續(xù)時(shí)間以及停藥后數(shù)據(jù)收集時(shí)間等[20]。

益生元是食物中誘導(dǎo)微生物生長(zhǎng)的化合物,在微生物群的代謝作用下,起到促進(jìn)有益細(xì)菌生長(zhǎng)的作用。多數(shù)資料表明益生元主要包括菊粉型果聚糖和低聚半乳糖,可能對(duì)NAFLD和NASH都有益處。益生元能夠更好地控制普氏糞桿菌和雙歧桿菌的生長(zhǎng),降低血清LPS水平,這是由于胰高血糖素樣肽(GLP)-1的增加和GLP-2介導(dǎo)的腸道屏障完整性的營(yíng)養(yǎng)效應(yīng)而發(fā)揮作用。在肥胖患者,補(bǔ)充低聚果糖可通過(guò)調(diào)節(jié)胃饑餓素和肽YY等食欲激素誘導(dǎo)體質(zhì)量減輕,減少患者肝臟炎癥并改善代謝參數(shù)[25]。益生元治療已被證明是一種能夠恢復(fù)正常IM的有效療法,但它可能需要與其他干預(yù)措施結(jié)合使用,以改善病情。合生元是益生元和益生菌的組合,可用于取代功能失調(diào)的IM。一項(xiàng)關(guān)于NAFLD患者補(bǔ)充益生菌、益生元和合生元治療的meta分析提示其能引起體質(zhì)指數(shù)顯著下降和肝酶的改善[25]。后生素是指由細(xì)菌死亡溶解或活菌代謝分泌釋放的可溶性因子,包括SCFAs、各種細(xì)菌素、維生素類(lèi)、多肽、胞外多糖等,具有免疫調(diào)節(jié)及腸道屏障保護(hù)等作用。關(guān)于后生素治療NAFLD患者的療效研究還很少,主要限于科研研究。在老年小鼠,應(yīng)用熱滅活副干酪乳桿菌D3-5中的脂磷壁酸可使腸道內(nèi)阿克曼氏菌豐度增加,粘蛋白顯著表達(dá),增強(qiáng)黏膜屏障功能,能預(yù)防高脂飲食喂養(yǎng)引起的代謝功能障礙[11,26]。

2.2 糞便微生物群移植(faecal microbiota transplantation,FMT) FMT是指將健康供體的腸道微生物菌群移植到患者腸道內(nèi),全面地調(diào)節(jié)患者IM,是重建IM的核心技術(shù),涉及將健康個(gè)體糞便中的功能性微生物群轉(zhuǎn)移到NAFLD患者的胃腸道中[27]。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)估口服微生物組(SER-109)治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的療效,與安慰劑組相比,給予SER-109組顯示出預(yù)防復(fù)發(fā)感染的卓越能力[28]。應(yīng)用確定的微生物群落或微生物代謝物進(jìn)行合理的治療是可以起到治療作用的。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,對(duì)NASH小鼠進(jìn)行FMT可以顯著降低體質(zhì)量、體脂含量和血清轉(zhuǎn)氨酶水平[29]。FMT可以改善IM紊亂,從而減少脂肪聚集,緩解肝臟脂肪變程度[30]。FMT可恢復(fù)腸道菌群多樣性,增加擬桿菌門(mén)數(shù)量,減少放線菌門(mén)和厚壁菌門(mén)數(shù)量,促進(jìn)丁酸鹽產(chǎn)生,改善緊密連接功能和內(nèi)毒素血癥。FMT確實(shí)有降低NAFLD患者小腸通透性的潛力[31,32]。來(lái)自瘦型捐贈(zèng)者的FMT改善了胰島素敏感性[33]。FMT能夠改善NAFLD患者肝組織脂肪變、腸黏膜屏障功能、脂肪代謝和IM譜等[29]。移植的健康IM的豐度和種屬是否與疾病緩解程度呈正相關(guān)還有待進(jìn)一步研究。當(dāng)前,FMT還面臨許多挑戰(zhàn)。菌群供者究竟是從標(biāo)準(zhǔn)糞菌庫(kù)中選擇還是采用個(gè)體供者?將特征不明顯的微生物材料引入患者體內(nèi)是否存在風(fēng)險(xiǎn),其中可能包括致病菌。未來(lái)還需要對(duì)提取方法、儲(chǔ)存、給藥和后期穩(wěn)定性等進(jìn)行大量研究。

2.3 噬菌體 腸道噬菌體是存在于人體腸道中的微生物,與IM相互調(diào)節(jié)發(fā)揮作用。通過(guò)研究細(xì)菌豐度及其組成變化,可使用特定細(xì)菌的噬菌體靶向根除該細(xì)菌,消除其對(duì)NAFLD患者的不利影響[34]。例如HiAlc-Kpn作為產(chǎn)乙醇菌,使用噬菌體靶向根除HiAlc-Kpn,便可以有效緩解NAFLD大鼠的疾病程度。研究表明,噬菌體在FMT治療腸道相關(guān)疾病方面可能起著重要的作用,為精確修飾IM提供了一種可靠的方法。

2.4 中草藥 中醫(yī)自古有“肝與大腸相通”的說(shuō)法。中醫(yī)藥調(diào)節(jié)NAFLD最常用的是具有清熱、祛濕、補(bǔ)氣等功效的中藥,最具代表性的是黃連和人參,其有效成分分別為小檗堿和人參皂苷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),小檗堿能夠改善NAFLD大鼠IM結(jié)構(gòu)和菌屬比例,增加腸黏膜上皮occludin蛋白表達(dá),并通過(guò)激活膽汁酸受體及其通路相關(guān)蛋白表達(dá),促進(jìn)膽汁酸肝腸循環(huán),最終起到調(diào)節(jié)IM和延緩NAFLD進(jìn)程的作用[8]。采取宏基因測(cè)序法研究長(zhǎng)期服用人參提取物的大鼠IM的變化,結(jié)果顯示人參提取物能夠增加腸道的有益菌群,而抑制有害菌群,從而通過(guò)調(diào)整IM來(lái)改善NAFLD的病情[35]。長(zhǎng)期使用中草藥或聯(lián)合西藥使用中草藥也可能更好,將非常有助于開(kāi)發(fā)新的中草藥療法或新的藥物以改善NAFLD。