劉應(yīng)青, 李 嶸, 邱 萍, 方 霖

眉山市人民醫(yī)院·四川大學(xué)華西醫(yī)院眉山醫(yī)院 腫瘤科,四川 眉山 620000

非小細(xì)胞肺癌是肺癌的常見類型,而肺腺癌是非小細(xì)胞肺癌的主要病理分型,若不盡早治療,可致病情發(fā)展為晚期[1-12]。目前,臨床治療晚期肺腺癌以化療為主,注射用培美曲塞二鈉、注射用順鉑的化療方案雖可在一定程度上控制患者腫瘤進(jìn)展,但單一治療的遠(yuǎn)期效果欠佳[13-14]。卡瑞利珠單抗是一種新型人源化抗程序性死亡受體1抗體,其可通過抑制機(jī)體產(chǎn)生免疫炎癥反應(yīng)而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[15]。本研究旨在探討卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療對(duì)晚期肺腺癌患者免疫功能及血清腫瘤標(biāo)志物水平的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取眉山市人民醫(yī)院自2020年1月至2022年7月收治的80例晚期肺腺癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):符合《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)原發(fā)性肺癌診療指南(2018版)》[16]的晚期肺腺癌診斷并首次進(jìn)行治療;依從性佳;視聽及精神正常,能夠進(jìn)行簡(jiǎn)單溝通交流;對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):對(duì)本研究藥物存在相關(guān)禁忌;腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月;既往有胸部腫瘤史且接受過靶向治療、放療、化療;因放射性肺炎、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化、塵肺或藥物等所致肺功能障礙;伴有其他嚴(yán)重惡性腫瘤、傳染性疾病、甲狀腺功能異常;伴有藥物依賴史及酒精依賴史;妊娠期或哺乳期女性。脫落和剔除標(biāo)準(zhǔn):治療期間發(fā)生嚴(yán)重不良事件;中途退出研究;參與其他相關(guān)研究。按照隨機(jī)數(shù)字表法分配原則將患者分入化療組(n=39)和聯(lián)合組(n=41)?；熃M中,男性20例,女性19例;年齡47～76歲,平均年齡(62.45±5.67)歲;病程2～7年,平均病程(4.48±0.33)年;臨床分期[17]:Ⅲa期5例,Ⅲb期18例,Ⅳ期16例;體質(zhì)量指數(shù)19～26 kg/m2,平均體質(zhì)量指數(shù)(22.47±0.51)kg/m2。聯(lián)合組中,男性21例,女性20例;年齡48～76歲,平均年齡(62.52±5.70)歲;病程2～8年,平均病程(4.53±0.35)年;臨床分期:Ⅲa期4例,Ⅲb期19例,Ⅳ期18例;體質(zhì)量指數(shù)19～26 kg/m2,平均體質(zhì)量指數(shù)(22.51±0.53)kg/m2。兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。患者及其家屬均簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 化療組給予500 mg/m2注射用培美曲塞二鈉[500 mg(以培美曲塞計(jì)),國藥準(zhǔn)字H20143380,揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司],于第1天靜脈滴注,同時(shí)給予75 mg/m2注射用順鉑[20 mg,國藥準(zhǔn)字H20073653,齊魯制藥(海南)有限公司],于第3～4天靜脈滴注。聯(lián)合組在化療組基礎(chǔ)上給予200 mg注射用卡瑞利珠單抗(200 mg,國藥準(zhǔn)字S20190027,蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司),于第1天靜脈滴注。兩組均以21 d為1個(gè)周期,連續(xù)治療4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組治療4個(gè)周期后的臨床效果,治療前和治療4個(gè)周期后的肺功能指標(biāo)、免疫功能指標(biāo)、血清腫瘤標(biāo)志物水平,治療前和治療2、4個(gè)周期后的卡氏評(píng)分,以及不良反應(yīng)發(fā)生率。(1)肺功能:采用上海聚慕醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的Ganshorn Powercube Ergo肺功能測(cè)試儀檢測(cè)用力肺活量、第1秒用力呼氣容積、最大通氣量。(2)免疫功能:抽取患者空腹靜脈血8 ml,取其中4 ml,采用常州必達(dá)科生物科技有限公司生產(chǎn)的BeamCyte流式細(xì)胞儀測(cè)定外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。(3)血清腫瘤標(biāo)志物:取剩余4 ml外周血進(jìn)行離心處理(時(shí)間15 min,離心半徑13.5 cm,速率3 500 r/min),采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1、鱗狀細(xì)胞癌抗原、糖類抗原125、癌胚抗原、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平,試劑盒廠家為美國貝克曼庫爾特有限公司。(4)卡氏評(píng)分:采用卡氏評(píng)分[18]評(píng)估生活質(zhì)量,評(píng)分高低與患者生活質(zhì)量呈正比。(5)治療效果評(píng)價(jià):采用《實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)》評(píng)估治療效果[19]。腫瘤病灶消失,時(shí)間持續(xù)4周及以上為完全緩解;腫瘤病灶與治療前相比降低≥50%,時(shí)間持續(xù)4周及以上為部分緩解;腫瘤病灶與治療前相比增加≤25%,或降低<50%,時(shí)間持續(xù)4周及以上為穩(wěn)定;出現(xiàn)新病灶或腫瘤病灶與治療前相比增加>25%為進(jìn)展。

有效率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 治療4個(gè)周期后,化療組部分緩解15例,穩(wěn)定10例,進(jìn)展14例,有效率為38.46%(15/39);聯(lián)合組緩解25例,穩(wěn)定11例,進(jìn)展5例,有效率為60.98%(25/41)。聯(lián)合組治療有效率高于化療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較 治療前,兩組第1秒用力呼氣容積、用力肺活量、最大通氣量比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4個(gè)周期后,兩組第1秒用力呼氣容積、用力肺活量、最大通氣量均較治療前升高且聯(lián)合組高于化療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較

2.3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較 治療前,兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4個(gè)周期后,兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較治療前升高且聯(lián)合組高于化療組,兩組CD8+均較治療前降低且聯(lián)合組低于化療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較

2.4 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前,兩組細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1、鱗狀細(xì)胞癌抗原、糖類抗原125、癌胚抗原、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4個(gè)周期后,兩組細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1、鱗狀細(xì)胞癌抗原、糖類抗原125、癌胚抗原、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子均較治療前降低且聯(lián)合組低于化療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.5 兩組治療前后卡氏評(píng)分比較 治療前,兩組卡氏評(píng)分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療2、4個(gè)周期后的卡氏評(píng)分均高于治療前,兩組治療4個(gè)周期后的卡氏評(píng)分均高于治療2個(gè)周期后,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組治療2、4個(gè)周期后的卡氏評(píng)分均高于化療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后卡氏評(píng)分比較分)

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 化療組出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶升高2例(5.13%),胃腸道反應(yīng)3例(7.69%),皮疹1例(2.56%),白細(xì)胞減少3例(7.69%);聯(lián)合組出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶升高1例(2.44%),胃腸道反應(yīng)2例(4.89%),皮疹4例(9.76%),白細(xì)胞減少1例(2.44%)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

晚期肺腺癌具有發(fā)病率高、病死率高、生存期短及預(yù)后差等特點(diǎn)[20-21]?，F(xiàn)階段,臨床治療晚期肺腺癌多采用注射用培美曲塞二鈉、注射用順鉑的化療方案,注射用培美曲塞二鈉能夠破壞腫瘤細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性代謝過程,注射用順鉑可破壞脫氧核糖核酸復(fù)制過程,二者在發(fā)揮腫瘤抑制作用的同時(shí)也會(huì)帶來較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)[22-23]。

卡瑞利珠單抗是一種免疫抑制分子[24-25],其進(jìn)入晚期肺腺癌患者體內(nèi)后可與人源化抗程序性死亡受體1抗體靶向結(jié)合,有效阻斷活化的巨噬細(xì)胞表面的程序性死亡-配體2與腫瘤細(xì)胞表面的程序性死亡-配體1直接的相互作用而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)?？ㄈ鹄閱慰惯€可抑制活化的T淋巴細(xì)胞,阻止腫瘤組織出現(xiàn)炎癥反應(yīng)引發(fā)肺功能損失,有助于改善肺功能,促進(jìn)患者生活質(zhì)量改善[26-27]。本研究結(jié)果顯示:聯(lián)合組治療4個(gè)周期后的有效率高于化療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療4個(gè)周期后,兩組第1秒用力呼氣容積、用力肺活量、最大通氣量均較治療前升高且聯(lián)合組高于化療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組治療2、4個(gè)周期后的卡氏評(píng)分均高于治療前,兩組治療4個(gè)周期后的卡氏評(píng)分均高于治療2個(gè)周期后,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);聯(lián)合組治療2、4個(gè)周期后的卡氏評(píng)分均高于化療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這提示,卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療可有效改善晚期肺腺癌患者肺功能,促進(jìn)其生活質(zhì)量改善。陳磊等[28]指出,非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)卡瑞利珠單抗治療后肺功能明顯改善。這與本研究結(jié)果相符。

晚期肺腺癌患者病情進(jìn)展過程中可伴有不同程度的血清腫瘤標(biāo)志物水平異常及免疫失衡。CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+為免疫指標(biāo),可用于評(píng)估機(jī)體免疫功能情況。本研究中,兩組患者治療前外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平偏低,CD8+水平偏高,提示機(jī)體存在免疫功能紊亂現(xiàn)象。細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1作為上皮細(xì)胞支架蛋白,可用于評(píng)估機(jī)體腫瘤變化情況,其在正常機(jī)體中的水平較低,但在出現(xiàn)癌變時(shí),其水平呈異常高表達(dá);鱗狀細(xì)胞癌抗原是一種腫瘤相關(guān)蛋白,其表達(dá)水平與腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤及轉(zhuǎn)移有關(guān),高水平的鱗狀細(xì)胞癌抗原可誘發(fā)腫瘤進(jìn)一步發(fā)展;糖類抗原125、癌胚抗原是常見的腫瘤標(biāo)志物,其水平升高可刺激腫瘤進(jìn)展,進(jìn)而加重病情;血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程,高水平的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖,刺激腫瘤進(jìn)展[29-30]。本研究結(jié)果顯示:治療4個(gè)周期后,兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較治療前升高且聯(lián)合組高于化療組,兩組CD8+均較治療前降低且聯(lián)合組低于化療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療4個(gè)周期后,兩組細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1、鱗狀細(xì)胞癌抗原、糖類抗原125、癌胚抗原、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子均較治療前降低且聯(lián)合組低于化療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這表明,卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療可有效調(diào)節(jié)晚期肺腺癌患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平,促進(jìn)免疫平衡。分析其原因可能為,卡瑞利珠單抗作為一種免疫球蛋白G4型單克隆抗體,具有高親和性和選擇性,其進(jìn)入晚期肺腺癌患者機(jī)體后可靶向結(jié)合并表達(dá)于自然殺傷細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞表面的程序性死亡受體1,誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞活化,阻斷T細(xì)胞炎癥活動(dòng),解除T細(xì)胞免疫抑制作用,避免腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸,提高殺傷腫瘤能力,進(jìn)而有效調(diào)節(jié)血清腫瘤標(biāo)志物,促進(jìn)免疫平衡,抑制病情進(jìn)展[31-32]。另外,本研究中,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這表明,卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療不會(huì)明顯增加晚期肺腺癌患者的不良反應(yīng),具有良好的安全性?？紤]其原因,可能與卡瑞利珠單抗在有效改善晚期肺腺癌患者免疫功能、抑制腫瘤進(jìn)展的同時(shí)對(duì)患者機(jī)體的刺激性較小有關(guān)。

綜上所述,卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療可有效提高晚期肺腺癌患者的治療效果,降低血清腫瘤標(biāo)志物水平,改善肺功能、免疫功能及生活質(zhì)量,且具有良好的安全性。本研究為單中心且樣本量有限,數(shù)據(jù)結(jié)果可能存在偏倚,為提高結(jié)果可靠性,日后需進(jìn)行多中心、大樣本量研究。