薛曉 陳辰 曾垂宇

摘 要 目的：考察鹽酸胺碘酮注射液在不含酞酸二乙酯（diethyl phthatate， DEP）的不同材質(zhì)給藥器具中和葡萄糖注射液的配伍穩(wěn)定性。方法：根據(jù)鹽酸胺碘酮注射液用法用量的要求，用葡萄糖注射液配制不同濃度的胺碘酮注射液，測定其在不含DEP的不同材質(zhì)輸液器、中心靜脈導(dǎo)管、注射器中的穩(wěn)定性。結(jié)果：鹽酸胺碘酮注射液中苯甲醇在內(nèi)層涂料熱塑性聚氨酯材質(zhì)的輸液器中出現(xiàn)微量的吸附，其他各考察指標(biāo)無明顯變化。結(jié)論：鹽酸胺碘酮注射液在不含DEP的不同材質(zhì)給藥器具中與葡萄糖注射液配伍穩(wěn)定。

關(guān)鍵詞 鹽酸胺碘酮 輸液器 中心靜脈導(dǎo)管 葡萄糖注射液 配伍

中圖分類號：R972.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2023）11-0075-05

引用本文 薛曉， 陳辰， 曾垂宇. 鹽酸胺碘酮注射液與葡萄糖注射液配伍在不同材質(zhì)給藥器具中的穩(wěn)定性[J]. 上海醫(yī)藥， 2023， 44（11）： 75-79.

Stability of amiodarone hydrochloride injection and glucose injection in different drug delivery devices

XUE Xiao1， CHEN Chen1， ZENG Chuiyu2

（1. SPH No.1 Biochemical & Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 200240， China； 2. Shanghai SPH Innovative Pharmaceutical Technology Co.， Ltd.， Shanghai 200020， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the compatibility stability of amiodarone hydrochloride injection with glucose injection in drug delivery devices consisting of different materials without diethyl phthatate （DEP）. Methods： Different concentrations of amiodarone were prepared with glucose injection according to the requirements of its usage and dosage and its stability in infusion sets， central venous catheters and syringes without DEP was determined. Results： The benzyl alcohol in the amiodarone hydrochloride injection was slightly adsorbed in the infusion set with the inner coating made of thermoplastic polyurethanes （TPU）， while there was no significant change in other indicators. Conclusion： The compatibility of amiodarone hydrochloride injection in DEHP-free drug delivery devices made of different materials with glucose injection is stable.

KEY WORDS amiodarone hydrochloride； infusion set； central venous catheter； glucose injection； compatibility

鹽酸胺碘酮注射液屬于一種抗心律失常的藥物，目前被廣泛應(yīng)用于臨床治療嚴(yán)重的心律失常，其藥理作用非常廣泛而獨(dú)特，能使快速心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律。其規(guī)格為3 mL∶0.15 g，輔料為苯甲醇、聚山梨酯80、注射用水。

根據(jù)該注射液說明書用法用量的要求[1]，建議應(yīng)用不含酞酸二乙酯（diethyl phthatate， DEP）的給藥器具，于應(yīng)用前使用葡萄糖注射液臨時(shí)配制和稀釋鹽酸胺碘酮注射液的輸注溶液。不同的藥物濃度選擇注射器、輸液器或輸液器+中心靜脈導(dǎo)管的不同給藥器具，具體在實(shí)際應(yīng)用中如何選擇給藥器具、給藥器具材質(zhì)、給藥時(shí)間等對鹽酸胺碘酮注射液質(zhì)量和穩(wěn)定性及影響沒有詳細(xì)的說明。

此外，鹽酸胺碘酮注射液（可達(dá)龍）說明書用法用量中提到，該注射液“僅用等滲葡萄糖溶液配制。不要向輸液器中加入任何其他制劑”。有研究顯示，將鹽酸胺碘酮注射液與0.9 %氯化鈉注射液進(jìn)行配伍，會(huì)導(dǎo)致鹽酸胺碘酮含量發(fā)生較大的變化，并降低pH；與10% 果糖注射液配伍后，配伍液會(huì)逐漸變渾濁，pH降低，在1 h 后含量顯著降低[2-5]。各文獻(xiàn)報(bào)道中未考察輸液器廠家、材質(zhì)潛在的影響。因此，本研究基于前人的研究，使用5%葡萄糖注射液作為稀釋用注射液，并針對不同廠家、材質(zhì)的給藥器具，不同給藥時(shí)間、濃度，對鹽酸胺碘酮注射液在使用中的穩(wěn)定性，進(jìn)行更全面、合理的研究。

本研究根據(jù)鹽酸胺碘酮注射液的用法，對不含DEP的注射器[材質(zhì)聚丙烯（polypropylene，PP）]、不同材質(zhì)輸液器[材質(zhì)熱塑性聚氨酯（thermoplastic polyurethanes， TPU）]、聚烯烴熱塑彈性體（thermoplastic elastomer， TPE）、中心靜脈導(dǎo)管[材質(zhì)聚氨酯（polyurethanes， PU）]、不同配液濃度條件下，鹽酸胺碘酮注射液的穩(wěn)定性進(jìn)行了考察，以確定其在臨床使用中的安全可靠。

1 材料與方法

1.1 材料

1）試藥 鹽酸胺碘酮注射液[規(guī)格3 mL∶0.15 g，批號AA042，賽諾菲（杭州）制藥有限公司]；鹽酸胺碘酮注射液（規(guī)格3 mL∶0.15 g，批號2104203，上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司）；5%葡萄糖注射液（規(guī)格500 mL∶25 g，批號2B20042308，山東齊都藥業(yè)有限公司）。

2）輸注器 一次性輸注器（KDL，不含DEHP的TPE管、批號20201028，型號FIV01-5，上?？档氯R企業(yè)發(fā)展集團(tuán)股份有限公司，后簡稱“KDL輸液器”）；一次性注射器（KDL，PP材質(zhì)，批號K20201030，規(guī)格30 mL，上?？档氯R企業(yè)發(fā)展集團(tuán)股份有限公司，后簡稱“KDL注射器”）；一次性輸注器（SG，內(nèi)層材料不含DEHP的TPU，批號201020，規(guī)格有針型，圣光醫(yī)用制品股份有限公司，后簡稱“SG輸液器”）；一次性注射器（WG，PP材質(zhì)，批號20210601，規(guī)格30 mL，山東威高集團(tuán)醫(yī)用高分子制品股份有限公司，后簡稱“WG注射器”）。

3）中心靜脈導(dǎo)管 （DS，PU材質(zhì)，批號003018，型號7Fr 20 cm，上海東順醫(yī)療器械有限公司，后簡稱“DS靜脈導(dǎo)管”）；中心靜脈導(dǎo)管（NC，TPU材質(zhì)，批號200922，型號C2-7F-20，南京寧創(chuàng)醫(yī)療設(shè)備有限公司，后簡稱“NC靜脈導(dǎo)管”）。

LC-20AT高效液相色譜（日本島津公司）；MSA3.6P-OCE-DM電子天平（賽多利斯公司）；S210 pH計(jì)[梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司]；CM-1澄明度測試儀（天津市旭陽儀器設(shè)備有限公司）；SMC 30D滲透壓摩爾濃度測定儀（天津天河分析儀器有限公司）；ZWJ-30A不溶性微粒檢測儀（北京漢柏科創(chuàng)儀器技術(shù)開發(fā)中心）。

1.2 方法

1.2.1 配伍溶液制備方法

1）配伍溶液1 將鹽酸胺碘酮注射液內(nèi)容物，轉(zhuǎn)移至1瓶5%葡萄糖注射液中，搖勻，立即使用新的1支注射器從瓶中抽取適量配伍溶液（用于吸附前0 h鹽酸胺碘酮與苯甲醇含量測定），立即將輸液瓶連接輸液器（或輸液器+中心靜脈導(dǎo)管），按照穩(wěn)定性考察時(shí)間點(diǎn)從輸液器針頭處（連接輸液器+中心靜脈導(dǎo)管的從中心靜脈導(dǎo)管處）收集溶液，并按照配伍穩(wěn)定性考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。

2）配伍溶液2 ①5-羥甲基糠醛、苯甲醇、碘化物與苯甲醛、含量、有關(guān)物質(zhì)檢測項(xiàng)溶液制備：從5%葡萄糖注射液瓶中抽取溶液，置燒杯中，然后立即加入鹽酸胺碘酮注射液內(nèi)容物，混勻，立即量取適量（用于吸附前0 h鹽酸胺碘酮與苯甲醇含量測定），立即使用10支的注射器吸液，每支約26 mL，按照穩(wěn)定性考察時(shí)間點(diǎn)從注射器中收集溶液，并按照配伍穩(wěn)定性考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。②性狀、pH、溶液澄清度與顏色、不溶性微粒、可見異物、滲透壓檢項(xiàng)溶液制備：從5%葡萄糖注射液瓶中抽取溶液，然后抽取鹽酸胺碘酮注射液內(nèi)容物，混勻。平行配制8支。按照穩(wěn)定性考察時(shí)間點(diǎn)從注射器中放出溶液，并按照配伍穩(wěn)定性考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。

1.2.2 配伍溶液的檢測

具體配伍實(shí)驗(yàn)、濃度、配伍器具、時(shí)間點(diǎn)、檢測項(xiàng)目見表1。

性狀取配伍后溶液目測檢查。pH、溶液澄清度與顏色、滲透壓、可見異物、不溶性微粒依據(jù)2020版中國藥典四部通則方法檢測[6]。5-羥甲基糠醛、碘化物與苯甲醛、苯甲醇、有關(guān)物質(zhì)及鹽酸胺碘酮的含量采用高效液相色譜法進(jìn)行檢測[7-8]。

2 結(jié)果

自制批樣品與參比制劑分別與SG（TPU材質(zhì)）輸液器、SG輸液器+NC中心靜脈導(dǎo)管配伍考察時(shí)，苯甲醇含量均略有吸附，且自制批樣品與參比制劑吸附程度與變化趨勢一致，其他考察項(xiàng)無明顯變化；自制批樣品與參比制劑分別與其他輸液器具配伍時(shí)，苯甲醇與鹽酸胺碘酮含量均無吸附，其他考察項(xiàng)無明顯變化。自制批樣品與參比制劑配伍試驗(yàn)考察各考察指標(biāo)變化趨勢一致（表2～4）。

苯甲醇是一種抗微生物防腐劑，用于化妝品、食品和各種藥物制劑，包括口服和注射用制劑，濃度高達(dá)2.0%（v/v），使用的常用濃度為1%（v/v）。在鹽酸胺碘酮的各濃度的配伍實(shí)驗(yàn)中，苯甲醇表現(xiàn)出少量的吸附，仍能維持在原始濃度（即2%）。對使用中鹽酸胺碘酮注射液的pH、含量、有關(guān)物質(zhì)等各關(guān)鍵質(zhì)量屬性無影響，不影響藥物的有效性和安全性[8]。

3 討論

對比表4中對苯甲醇的吸附過程，參比和自制制劑在與SG輸液器配伍研究時(shí)均出現(xiàn)約2%的吸附；在與SG輸液器+NC靜脈導(dǎo)管連接進(jìn)行配伍研究時(shí)，均在0、2 h時(shí)含量下降相對更多，約4%～6%，之后趨于穩(wěn)定，含量下降約2%，分析原因是NC靜脈導(dǎo)管也出現(xiàn)輕微吸附，最初2 h是有吸附逐漸飽和的過程，因此吸附量較高，2 h后吸附趨于飽和，含量趨于穩(wěn)定。

TPE輸液器采用超低密度聚乙烯和熱塑彈性體制備，不含飽和雙鍵和極性基團(tuán)，具有高彈性、高強(qiáng)度的特性，安全環(huán)保無毒，對藥物無吸附，與藥物的相容性得到廣泛認(rèn)可[9-11]。TPU是由異氰酸酯（固化劑）、聚醚（或聚酯）大分子多元醇與小分子多元醇（或胺）是以擴(kuò)鏈劑為主要成分構(gòu)成的嵌段共聚體。TPU有優(yōu)異的綜合性能，回彈性好，耐介質(zhì)性優(yōu)異，與藥物和人體組織均有良好的相容性，醫(yī)療上用于醫(yī)療器械、人造器官、輸血器等[12]。結(jié)合本研究配伍實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，TPE和TPU 輸液器相較于PVC輸液器具有顯著的優(yōu)勢和安全性，對于脂溶性藥物鹽酸胺碘酮及其處方中高濃度的表面活性劑聚山梨酯80都有很好的穩(wěn)定性，上市以來正在逐步取代具有毒性的PVC輸液器。

綜上所述，本研究結(jié)果為鹽酸胺碘酮注射液在臨床使用中的安全性和有效性提供了依據(jù)。不同濃度的鹽酸胺碘酮注射液，臨床上使用由不含DEHP的不同材質(zhì)制造的輸液器、注射器和中心靜脈導(dǎo)管并與5%葡萄糖注射液給配伍藥時(shí)，具有良好的穩(wěn)定性，可保證其在臨床使用中的安全性和穩(wěn)定性。

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