楊啟帆，楊鎮(zhèn)瑋，白 超，羅 軍

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血管甲狀腺外科，新疆 烏魯木齊 830054

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是常見(jiàn)的慢性代謝病，已經(jīng)成為全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題，嚴(yán)重威脅人類的健康[1-2]。在中國(guó)，2020年估計(jì)60歲以上老年糖尿病患者已達(dá)到7813萬(wàn)，患病知曉率、診斷率和治療率均較低[3]，導(dǎo)致諸多并發(fā)癥發(fā)生。糖尿病足是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，約25%的糖尿病患者會(huì)發(fā)生不同程度的糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcer，DFU），其中，超過(guò)50%的患者會(huì)發(fā)生感染，20%的患者因中重度感染而截肢，嚴(yán)重影響遠(yuǎn)期生存率和生活質(zhì)量[4]。因此，對(duì)糖尿病足的早期識(shí)別及針對(duì)性防治對(duì)于促進(jìn)健康、減少醫(yī)療負(fù)擔(dān)等具有重要意義。近年來(lái)，隨著對(duì)醫(yī)療大數(shù)據(jù)認(rèn)識(shí)的不斷提升、對(duì)臨床數(shù)據(jù)挖掘（data mining，DM）的不斷深入，機(jī)器學(xué)習(xí)（machine learning，ML）算法能夠?qū)膊〉陌l(fā)生和預(yù)后等進(jìn)行預(yù)測(cè)[5-7]，在影響因素篩選和模型預(yù)測(cè)效能等方面已得到廣泛認(rèn)可。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外關(guān)于ML算法在糖尿病足診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)方面的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期對(duì)糖尿病足的預(yù)防、診斷及治療提供借鑒。

1 ML概述

ML是人工智能（artificial intelligence，AI）的一個(gè)子領(lǐng)域。自20世紀(jì)80年代末至今，ML在預(yù)測(cè)、推薦、自然語(yǔ)言識(shí)別與分類、語(yǔ)音識(shí)別、圖像和視覺(jué)等領(lǐng)域廣受關(guān)注[8]。ML的發(fā)明始于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)誤差反向傳播（back propagation，BP）算法，該算法模擬生物體的自然神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，具有對(duì)任意復(fù)雜的模式進(jìn)行分類的能力和優(yōu)良的多維函數(shù)映射能力，可處理復(fù)雜的非線性問(wèn)題[9]，從而發(fā)揮預(yù)測(cè)作用。然而，由于多層網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練困難，在實(shí)際使用中最初的算法僅含有一層隱藏層節(jié)點(diǎn)[10]，故此時(shí)ML主要以淺層學(xué)習(xí)為主。20世紀(jì)90年代，各種淺層學(xué)習(xí)模型被逐步提出。支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）是一種監(jiān)督學(xué)習(xí)算法，可用于回歸分析和二分類問(wèn)題，它減少了經(jīng)驗(yàn)分類所產(chǎn)生的誤差，并增加了裕度，也被稱為最大裕度分類器[11]。決策樹(shù)模擬了樹(shù)狀圖結(jié)構(gòu)，通過(guò)C4.5、C5.0等算法使用信息增益率進(jìn)行選擇，由根節(jié)點(diǎn)開(kāi)始逐步分類，最終到達(dá)最后一層葉節(jié)點(diǎn)。決策樹(shù)可處理連續(xù)型或離散性數(shù)據(jù)，但已被證明可能出現(xiàn)過(guò)擬合[12]。隨機(jī)森林（random forest，RF）算法由多棵決策樹(shù)構(gòu)成，最終分類結(jié)果取決于生成的各決策樹(shù)投票結(jié)果，對(duì)于決策樹(shù)模型泛化能力弱的問(wèn)題可較好地解決，總體預(yù)測(cè)效能較高[13]，是近年來(lái)較熱門(mén)的算法，廣泛應(yīng)用于醫(yī)療大數(shù)據(jù)分析領(lǐng)域。樸素貝葉斯模型使用堅(jiān)實(shí)的概率統(tǒng)計(jì)原理對(duì)數(shù)據(jù)集進(jìn)行分類，并將先驗(yàn)概率和后驗(yàn)概率相結(jié)合，減少主觀偏見(jiàn)和過(guò)擬合現(xiàn)象[14]，但當(dāng)變量間相互聯(lián)系時(shí)，它的處理性能較弱，當(dāng)出現(xiàn)多重共線性等因素時(shí)，其分類效果降低。Logistic回歸（Logistic regression，LR）、K-近鄰算法（K-nearest neighbor，KNN）、Lasso回歸等算法，由于隱層節(jié)點(diǎn)較少，均被認(rèn)為屬于淺層學(xué)習(xí)。2006年，Hinton和Salakhutdinov[15]首次將深度學(xué)習(xí)（deep learning，DL）用于優(yōu)化神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法，使ML進(jìn)入DL領(lǐng)域，后續(xù)的諸多研究將以卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN）為代表的DL人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法引入醫(yī)學(xué)影像識(shí)別和臨床預(yù)測(cè)[16-17]、心電圖自動(dòng)診斷[18]等領(lǐng)域，但目前對(duì)糖尿病足的圖像識(shí)別技術(shù)尚處于起步階段?？傮w而言，在臨床預(yù)測(cè)模型的研究中，各種ML算法起到了“分類”和“回歸”的作用?！胺诸悺笔侵冈谟行У臄?shù)據(jù)清洗后，根據(jù)輸入的變量對(duì)結(jié)局的影響，從不同ML算法角度對(duì)變量進(jìn)行分類，從而篩選出對(duì)結(jié)局影響較大的變量?！盎貧w”是指通過(guò)ML算法根據(jù)篩選出的變量擬合出回歸模型，從而對(duì)結(jié)局進(jìn)行預(yù)測(cè)。

2 基于ML算法的糖尿病足預(yù)測(cè)模型研究現(xiàn)狀

2.1 預(yù)測(cè)糖尿病足的發(fā)生

在糖尿病足診斷模型的研究方面，Nanda等[5]選取2019年1—12月就診的T2DM患者進(jìn)行了單中心前瞻性隊(duì)列研究，包括80例糖尿病足患者和80例非糖尿病足患者，通過(guò)多種單一分類器和集成分類器構(gòu)建糖尿病足診斷和DFU嚴(yán)重程度預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示，RF算法構(gòu)建的糖尿病足診斷模型的受試者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線下面積（area under curve，AUC）高達(dá)0.969，靈敏度高達(dá)95.0%；多項(xiàng)式核函數(shù)的SVM模型（SVM-polyK）的AUC為0.938，靈敏度、特異度均為93.8%，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度為93.8%，表現(xiàn)出良好的預(yù)測(cè)效能。在DFU嚴(yán)重程度預(yù)測(cè)模型中，RF算法構(gòu)建的DFU嚴(yán)重程度預(yù)測(cè)模型ROC的AUC高達(dá)0.918，但KNN模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度為71.8%，高于RF模型的70.5%。RF和KNN聯(lián)合建模的AUC可達(dá)0.944，準(zhǔn)確度為76.5%，優(yōu)于單一分類器。Stefanopoulos等[19]回顧性研究了美國(guó)住院患者的大數(shù)據(jù)，2008—2014年共有326 853例DFU患者，并通過(guò)基于決策樹(shù)模型的條件推理樹(shù)對(duì)與DFU發(fā)生有關(guān)的預(yù)測(cè)因素進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，最終納入6個(gè)變量，其中，蜂窩織炎和Charcot關(guān)節(jié)病是導(dǎo)致DFU發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P﹤0.01）。6個(gè)變量構(gòu)建的DFU診斷模型的靈敏度、特異度、AUC和準(zhǔn)確度分別為80.6%、78.3%、0.880和79.8%，預(yù)測(cè)性能良好。Jian等[20]的回顧性研究收集了884例至少合并一種并發(fā)癥的糖尿病患者的臨床資料，按照是否存在單一并發(fā)癥設(shè)置二分類結(jié)局變量并進(jìn)行ML建模，結(jié)果顯示，在糖尿病足方面，XGBoost集成算法顯示出最優(yōu)的預(yù)測(cè)效能，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度高達(dá)97.8%，但模型訓(xùn)練時(shí)間較單一分類器明顯延長(zhǎng)。國(guó)內(nèi)主要通過(guò)LR算法對(duì)糖尿病足的發(fā)生情況進(jìn)行研究。Wang等[21]的研究回顧性收集了1950例T2DM患者的臨床資料，采用簡(jiǎn)單交叉驗(yàn)證法將數(shù)據(jù)集按照7:3的比例分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集，通過(guò)LR算法篩選糖尿病足發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素并構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的AUC分別為0.806和0.857，表明模型區(qū)分度良好，但均低于上述研究[5,19]中RF、決策樹(shù)算法得出的預(yù)測(cè)模型。謝曉冉等[22]的研究通過(guò)Lasso回歸算法篩選出對(duì)糖尿病足影響較大的11個(gè)預(yù)測(cè)因子，并代入多因素LR模型中，所構(gòu)建的列線圖預(yù)測(cè)模型的AUC高達(dá)0.996，外部驗(yàn)證的AUC高達(dá)0.928，校準(zhǔn)曲線重合良好，提示模型區(qū)分度、校準(zhǔn)度均較高，提示研究者可發(fā)揮ML算法的分類功能，從算法層面篩選更多對(duì)糖尿病足具有診斷意義的潛在因子，從而有助于糖尿病足的防治與臨床決策的制訂。

2.2 預(yù)測(cè)糖尿病足的預(yù)后

Xie等[23]的研究回顧性收集了618例DFU患者的臨床資料，運(yùn)用LightGBM算法構(gòu)建了包含37個(gè)輸入變量的DFU非截肢、DFU小截肢和DFU大截肢多分類預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示，模型預(yù)測(cè)非截肢的靈敏度、特異度、AUC分別為95.0%、69.6%和0.900，預(yù)測(cè)小截肢的靈敏度、特異度、AUC分別為64.3%和94.5%和0.850，預(yù)測(cè)大截肢的靈敏度、特異度、AUC分別為33.3%、97.3%、0.860，表現(xiàn)出總體良好的預(yù)測(cè)效能，但該模型預(yù)測(cè)非截肢的特異度以及小截肢、大截肢的靈敏度均不高，仍有進(jìn)一步提升的空間。一項(xiàng)來(lái)自丹麥的研究納入了246 705例糖尿病患者，使用RF和LR分別構(gòu)建發(fā)生截肢事件年限的預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示，各時(shí)間點(diǎn)RF模型的AUC均高于LR模型，顯示出RF算法的優(yōu)越性[24]。亦有國(guó)內(nèi)研究指出ML算法優(yōu)于傳統(tǒng)建模方法。陳靜等[25]的研究通過(guò)BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、遺傳算法優(yōu)化的BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與傳統(tǒng)COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型構(gòu)建糖尿病足患者截肢及生存預(yù)后的預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示，兩種BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)性能均高于COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型，且兩種BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測(cè)性能比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。Deng等[7]的研究通過(guò)XGBoost算法和COX回歸等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法評(píng)估高血糖危象及其他危險(xiǎn)因素對(duì)DFU患者死亡率的影響，結(jié)果顯示，兩種方法均顯示出高血糖危象是造成DFU患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中，XGBoost算法所構(gòu)建模型預(yù)測(cè)的靈敏度、特異度、AUC和準(zhǔn)確度分別為54.0%、78.0%、0.680和69.0%，未對(duì)傳統(tǒng)模型的評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行報(bào)道。在預(yù)測(cè)DFU的愈合情況方面，Margolis等[26]的研究選取207例DFU患者進(jìn)行了前瞻性隊(duì)列研究，分別用Lasso回歸和傳統(tǒng)LR分析了DFU患者治療16周后的愈合情況，將傳統(tǒng)單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的5個(gè)變量全部納入多因素LR模型中，AUC僅為0.725，且潰瘍面積、潰瘍持續(xù)時(shí)間之間的相互作用明顯。僅納入這兩個(gè)變量時(shí)，多因素LR預(yù)測(cè)模型的AUC為0.705；運(yùn)用Lasso回歸篩選出的4個(gè)變量（潰瘍持續(xù)時(shí)間、潰瘍面積、體重指數(shù)和下肢動(dòng)脈血供）較傳統(tǒng)方法更加精簡(jiǎn)，且該組變量所構(gòu)建模型的AUC為0.721。上述研究在體現(xiàn)ML模型高預(yù)測(cè)效能的同時(shí)亦提示傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法與ML模型各有其優(yōu)勢(shì)和局限性，可能可以在研究實(shí)踐中加以結(jié)合，形成互補(bǔ)。關(guān)于各種ML算法與傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法構(gòu)建預(yù)測(cè)模型的效能差異仍存在爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步研究。

3 DL識(shí)別糖尿病足圖像

3.1 糖尿病足圖像分割

Goyal等[27]的研究首次將基于CNN的卷積層應(yīng)用于DFU圖像的識(shí)別，稱為DFUNet，該研究構(gòu)建了基于單個(gè)卷積層和并行卷積層的傳統(tǒng)CNN模型，用于提取多個(gè)圖像特征，從而區(qū)分正常皮膚和潰瘍皮膚，在對(duì)292幅圖像的識(shí)別中，該模型的AUC高達(dá)0.961。Alzubaidi等[28]的研究對(duì)DFUNet層級(jí)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改進(jìn)，基于754幅DFU圖像構(gòu)建了DFU QUTNet模型，其架構(gòu)有利于誤差的梯度下降和反向傳播，收斂性強(qiáng)，結(jié)合SVM和KNN進(jìn)一步訓(xùn)練模型后，該模型對(duì)小面積DFU的識(shí)別能力優(yōu)于DFUNet。為了解決傷口圖像采集不標(biāo)準(zhǔn)、光線條件不受控、傷口邊界確定困難的問(wèn)題，Wang等[29]的研究運(yùn)用關(guān)聯(lián)分層隨機(jī)場(chǎng)（associative hierarchical random field，AHRF）識(shí)別不同外界條件下拍攝的DFU圖像，發(fā)現(xiàn)AHRF架構(gòu)識(shí)別DFU的靈敏度、特異度分別可高達(dá)0.844和0.955，均優(yōu)于條件隨機(jī)場(chǎng)（conditional random field，CRF）架構(gòu)。在對(duì)糖尿病足的足底紅外熱成像圖的研究中，Arteaga-Marrero等[30]的研究比較了不同算法對(duì)糖尿病患者足底紅外熱成像的圖像分割性能，認(rèn)為基于CNN的U-Net架構(gòu)在靈敏度、特異度方面具有優(yōu)秀的性能和穩(wěn)定性。

3.2 預(yù)測(cè)糖尿病足缺血和感染

在糖尿病足缺血和感染的識(shí)別方面，Goyal等[31]的研究構(gòu)建了基于1459幅圖像訓(xùn)練的二分類集成CNN模型，用少量人工標(biāo)記的超像素來(lái)表達(dá)圖像特征，從而劃分感興趣區(qū)域（region of interest，ROI），對(duì)缺血和感染的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度分別達(dá)90%和73%，該模型對(duì)復(fù)雜的非標(biāo)準(zhǔn)DFU創(chuàng)面的識(shí)別仍依靠人工標(biāo)記ROI，對(duì)非標(biāo)準(zhǔn)DFU圖像的深度和面積識(shí)別性能不強(qiáng)。Das等[32]的研究提出了基于深度CNN的ResNet網(wǎng)絡(luò)，該模型包括不重復(fù)的殘差塊、2D卷積、批標(biāo)準(zhǔn)化以及結(jié)合Leaky ReLU激活函數(shù)的跳躍連接等，結(jié)果顯示，具有7個(gè)殘差塊的深網(wǎng)絡(luò)（Res7Net）預(yù)測(cè)糖尿病足感染的AUC高達(dá)0.890，在糖尿病足缺血識(shí)別方面具有4個(gè)殘差塊的深網(wǎng)絡(luò)（Res4Net）表現(xiàn)更優(yōu)，AUC為0.997，總體預(yù)測(cè)性能達(dá)到較高水平。Al-Garaawi等[33]的研究創(chuàng)新性地將用于人臉識(shí)別的二值映射規(guī)則用于識(shí)別DFU圖像紋理特征，以豐富輸入CNN的圖像信息內(nèi)涵，結(jié)果顯示，該方法識(shí)別DFU的AUC高達(dá)0.981，在評(píng)估感染方面的AUC高達(dá)0.995，在評(píng)估缺血方面的AUC為0.820。Han等[34]的研究基于YOLO v3算法開(kāi)發(fā)了對(duì)DFU的Wagner分級(jí)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和定位的Single-stage模型，該模型具有更快的運(yùn)行速度和更高的檢測(cè)精度，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度高達(dá)91.95%，并可運(yùn)用于智能手機(jī)等移動(dòng)設(shè)備，為糖尿病足的智能監(jiān)測(cè)提供了新的思路。

3.3 足底溫度監(jiān)測(cè)

糖尿病患者異常的足底溫度可能是足部疾病出現(xiàn)的早期征兆[35]，發(fā)生感染和缺血將導(dǎo)致皮膚溫度上升或下降，但接觸式測(cè)溫板容易受到環(huán)境溫度和材料導(dǎo)熱的影響。近年來(lái)，基于DL的糖尿病足皮膚溫度監(jiān)測(cè)逐漸受到重視。Cruz-Vega等[36]的研究基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和SVM構(gòu)建了一種新的DF溫度記錄系統(tǒng)（DFTNet），其識(shí)別了5種典型足底熱成像圖，平均靈敏度、特異度、AUC和準(zhǔn)確度分別為95.3%、93.7%、94.5%和94%，優(yōu)于傳統(tǒng)CNN構(gòu)架的AlexNet和GoogleNet，提示該模型對(duì)不同級(jí)別的糖尿病足具有良好的區(qū)分度。Khandakar等[37]的后續(xù)研究指出，訓(xùn)練DFTNet使用的5種典型足底熱成像圖在不同級(jí)別糖尿病足的病變典型性方面存在爭(zhēng)議，另提出使用無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)分類器結(jié)合CNN從足底熱成像圖中自動(dòng)提取圖像特征，使用主成分分析對(duì)特征進(jìn)行降維，最后使用k-均值聚類算法對(duì)圖像特征進(jìn)行分類，得到的分類特征繼續(xù)納入不同的ML算法，最終將糖尿病足底熱成像圖按嚴(yán)重程度分為輕度、中度和重度，結(jié)果顯示，該模型通過(guò)足底熱成像圖評(píng)估糖尿病足嚴(yán)重程度的性能與使用圖像增強(qiáng)的2D CNN模型相當(dāng)，均可對(duì)早期糖尿病足進(jìn)行可靠的危險(xiǎn)分層。

4 小結(jié)與展望

隨著對(duì)醫(yī)療大數(shù)據(jù)認(rèn)識(shí)的加深，DM越來(lái)越受重視。本文在應(yīng)用層面對(duì)ML算法用于糖尿病足的診斷和預(yù)測(cè)進(jìn)行了綜述，各種ML算法在大數(shù)據(jù)領(lǐng)域具有獨(dú)特的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，但在算法層面亦有其固有的局限性，導(dǎo)致模型的可解釋性欠佳。未來(lái)研究可將ML算法與傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行結(jié)合，相互補(bǔ)充，為糖尿病足的治療決策提供多維度的證據(jù)支持，從而改善糖尿病足的治療效果和預(yù)后。