樊非睦 董漢華

膽管癌(cholangiocarcinoma,CCA) 按解剖位置可分為肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,iCCA)、肝門部膽管癌(perhilar cholangiocarcinoma,pCCA)和遠(yuǎn)端膽管癌(distal cholangiocarcinoma,dCCA)。隨著近年來基因組學(xué)和生物信息學(xué)技術(shù)的進步,綜合基因組圖譜研究不僅發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)外膽管癌的基因組異質(zhì)性,還揭示了具有復(fù)雜相互作用的多個復(fù)發(fā)驅(qū)動因素的改變,使人們對膽管癌的靶向治療有了更深層次的認(rèn)識[1]。起源不同部位的CCA具有不同的發(fā)病機制和預(yù)后,針對發(fā)病機制已經(jīng)研制出相應(yīng)的靶向藥物,如針對成纖維細(xì)胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor ,FGFR),異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)等為代表的新靶點治療。雖然大部分研究尚處于臨床試驗階段,但是讓我們對CCA的治療看到了曙光。本文就此做一綜述。

一、異檸檬酸脫氫酶

大約23%～28%的iCCA存在IDH突變,而pCCA和dCCA相對較少[2-3]。IDH1/2是催化異檸檬酸氧化脫羧生成α-酮戊二酸(α-KG)的酶,但IDH1/2突變后導(dǎo)致2-羥基戊二酸(2-HG:一種腫瘤代謝物)水平升高,引起廣泛的表觀遺傳學(xué)變化。因此,IDH突變對分化、生長因子依賴、膠原加工和缺氧信號傳導(dǎo)具有多效性影響[4]。目前,針對IDH突變位點的抑制劑主要有IDH1(AG-120)、IDH2(AG-221)和IDH1/2(AG-881)[5]。

Ivosidenib(AG-120)是一種針對IDH1突變的靶向抑制劑。Lowery等[6]在一項Ⅰ期研究中發(fā)現(xiàn),Ivosidenib對進展期CCA具有抗腫瘤活性。在納入的73例IDH1突變的CCA病人中,經(jīng)AG-120治療后4例(5%)病人出現(xiàn)部分緩解,中位無進展生存期(mPFS)為3.8個月,中位總生存期(mOS)為13.8個月,6個月無進展生存期(PFS)為40.1%,12個月PFS為21.8%。46例(63%)病人出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良反應(yīng),其中以疲勞、惡心、腹瀉、腹痛、食欲下降、嘔吐較為常見。因此,Ivosidenib可能成為IDH1突變型CCA的一種選擇。Abou-Alfa等[7]對AG-120進行Ⅲ期研究,該研究共納入的230例化療不敏感CCA病人,然后將185例病人隨機分配到Ivosidenib組(124例)和安慰組(61例),結(jié)果發(fā)現(xiàn),Ivosidenib組和安慰組mPFS分別為2.7個月和1.4個月;mOS分別為10.8個月和9.7個月,安慰組經(jīng)RPSFT調(diào)整后mOS為6.0個月。兩個治療組中常見的3級或更嚴(yán)重不良事件為腹水(均為7%)。因此,針對晚期IDH1突變型CCA的IDH1突變具有臨床益處。

Enasidenib(AG-221)是針對IDH2突變的選擇性抑制劑。2017年,FDA批準(zhǔn)其用于治療具有IDH2突變的難治性急性髓系白血病[8]。Vorsaidenib(AG-881)是一種針對IDH1/2的雙重抑制劑。在一項針對處于進展期神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤試驗中展現(xiàn)出積極的抗腫瘤活性[9]。基于上述結(jié)論,在CCA中的療效令人期待。

二、成纖維細(xì)胞生長因子受體

FGFR有4種受體亞型(FGFR1～4),在人體不同器官分布各有差異。iCCA中約13%表現(xiàn)為FGFR2基因融合,在pCCA和dCCA中則相對罕見[10]。FGFR2融合導(dǎo)致酪氨酸激酶活化,使下游信號通路激活(如RAS-RAF-MEK途徑),從而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、血管生成等生物學(xué)行為。因此,FGFR2可成為一個新的治療靶點,針對其靶點的抑制劑已陸續(xù)進行臨床試驗。

Pemigatinib是一種針對FGFR1～3的抑制劑。Abou-Alfa等[11]在一項多中心、開放性、Ⅱ期臨床研究中評估了Pemigatinib的療效。該試驗共納入146例先前治療失敗的晚期CCA病人,其中有107例病人伴有FGFR2融合或重排,20例FGF/FGFR發(fā)生其他改變,18例FGF/FGFR未發(fā)生改變,1例FGF/FGFR改變未確定。結(jié)果顯示,38例(35.5%)FGFR2融合或重排病人獲得客觀應(yīng)答(3例完全應(yīng)答,35例部分應(yīng)答),FGFR2融合、FGF/FGFR2其他改變和FGF/FGFR未發(fā)生改變的病人mPFS分別為6.9個月、2.1個月和1.7個月,mOS分別為21.1個月、6.7個月和4.0個月。由于其優(yōu)秀的療效,2020年4月Pemigatinib在美國獲得批準(zhǔn)用于先前治療過、不可切除的、晚期CCA病人[12],同時這是首個批準(zhǔn)用于晚期CCA的靶向藥物。

Futibatinib(TAS-120)是一種小分子抑制劑,通過共價結(jié)合FGFR激酶結(jié)構(gòu)域抑制FGFR磷酸化,進而阻礙FGFR調(diào)控的腫瘤細(xì)胞系中的下游信號傳導(dǎo)[13]。Futibatinib首次在人體試驗中就對進展期實體瘤病人顯示出耐受性和初步療效[14]。隨后一項Ⅱ期臨床研究中,共納入103例iCCA病人(其中82.1%的病人伴有FGFR2融合)。經(jīng)TAS-120治療后客觀反應(yīng)率(objective response rate,ORR)和疾病控制率(disease control rate,DCR)分別為34.3%和76.1%[15]。最常見與治療相關(guān)的不良事件是高磷血癥、腹瀉和口干。由于其具有持久的抗腫瘤活性,TAS-120有可能成為FGFR突變型CCA的治療選擇,但仍需要進一步的研究來證實這種藥物的功效。

Erdafitinib(JNJ-42756493)是2019年FDA批準(zhǔn)上市的首個泛FGFR抑制劑。Bahleda等[16]對187例晚期實體瘤病人研究發(fā)現(xiàn),尿路上皮癌(UC)和CCA對Erdafitinib反應(yīng)最敏感,其ORR分別為46.2%(12/26)和27.3%(3/11)。所有對Erdafitinib有反應(yīng)的UC或 CCA病人都攜帶FGFR突變或融合,UC的中位緩解期為5.6個月,CCA為11.4個月。最常見與治療相關(guān)的不良事件為高磷血癥(64%)、口干(42%)、乏力(28%)。Erdafitinib在FGFR通路基因組變化的晚期實體瘤中顯示出的耐受性和初步臨床活性令人鼓舞。

三、RAS-RAF-MEK-ERK通路

原癌基因KRAS的激活突變在CCA中經(jīng)常發(fā)生,并且與PFS和OS相關(guān)。BRAFV600E 突變導(dǎo)致MEK和ERK的下游磷酸化,使絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)信號通路激活,從而驅(qū)動腫瘤細(xì)胞增殖和存活[17]。Dabrafenib聯(lián)合Trametinb已經(jīng)在幾種BRAFV600E突變的腫瘤中顯示出活性。一項納入43例BRAFV600E 突變的膽道腫瘤研究也證明其在CCA中的療效[18]。Binimetinib是一種MEK1/2抑制劑。在一項納入28例接受Binimetinib治療的晚期CCA病人研究顯示[19],12例(43%)病情穩(wěn)定,其中2例病人有反應(yīng)(1例完全反應(yīng),1例部分反應(yīng))。隨后一項Ⅰb期臨床試驗評估了Binimetinib聯(lián)合卡培西濱對RAS-RAF-MEK-ERK途徑突變型CCA病人的增強抗腫瘤效果。結(jié)果顯示,3個月PFS為64.0%,mPFS和mOS分別為4.1個月和7.8個月,ORR和DCR分別為20.6%和76.5%[20]。總的來說,68.4%的病人病情穩(wěn)定且持久(>12周)。此外,38.5%的RAS/RAF/MEK/ERK通路突變的病人療效優(yōu)于野生型病人,突變型的PFS和OS分別為5.4個月和10.8個月,野生型的PFS和OS分別為3.5個月和5.9個月。

四、ERBB家族

對于ERBB(1～4)家族突變在CCA中已有報道,近年對75個CCA樣本進行突變分析發(fā)現(xiàn),有20%的pCCA/dCCA和1.8%的iCCA存在ERBB2基因突變[21]。雖然ERBB3和ERBB4在CCA中的病理生理機制還不明確,但對EGFR(ERBB1)和HER2(ERBB2)在CCA中的致病機制已有一定認(rèn)識,通過激活MEK-ERK或PI3K-mTOR通路,進而影響細(xì)胞的分化及調(diào)控等過程[22]。因此,針對其靶點的策略是很有前景的治療方式,值得在多中心研究中進一步探索。

Osimertinib是一種不可逆的第三代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI),針對具有特定EGFR突變的腫瘤具有可觀的療效。Osimertinib在治療EGFR T790M突變陽性非小細(xì)胞肺癌病人中具有良好的抗腫瘤效果[23]。目前,Osimertinib在CCA中的研究甚少,期待后續(xù)的研究給CCA病人帶來福音。

一項使用Pertuzumab和Trastuzumab治療HER2陽性、轉(zhuǎn)移性CCA的研究結(jié)果顯示[24],9例(23%)獲得部分緩解,另有11例(28%)病情穩(wěn)定超過4個月,mPFS和mOS分別為4.0個月和10.9個月。18例(46%)出現(xiàn)3～4級治療突發(fā)不良事件,最常見的是丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(均為13%)。10例(26%)出現(xiàn)了嚴(yán)重的治療緊急不良事件。Neratinib是一種不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制劑。Hyman等[25]發(fā)現(xiàn),Neratinib在多種HER2突變腫瘤中具有活性,并且對CCA的抗腫瘤活性較高。在納入的9例CCA病人中,8周 ORR有2例(22.2%),總體ORR為0,臨床有效率為33.3%,mPFS為2.8個月。關(guān)于Neratinib在CCA中的療效目前大多為小樣本研究,其具體療效仍需大樣本的試驗去證實。

五、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)

VEGF在iCCA中突變率為53.8%,而在dCCA和pCCA則相對少見。一些抗血管生成抑制劑已經(jīng)在臨床實驗中進行試驗。Regorafenib作為一種針對VEGF的抑制劑,在一線化療失敗后晚期或轉(zhuǎn)移性CCA中展現(xiàn)出積極的抗腫瘤活性。一項隨機,雙盲,Ⅱ期臨床試驗證實了這一點[26]。該試驗共納入66例膽道系統(tǒng)腫瘤病人(iCCA 42例、pCCA 6例、eCCA 9例、膽囊癌9例),病人按1∶1比例隨機分為Regorafenib組和安慰組。試驗結(jié)果顯示,Regorafenib組和安慰組的疾病穩(wěn)定率分別為74%和 34%,mPFS分別為3.0個月和 1.5個月,mOS則相仿(分別為5.3個月和5.1個月)。Sorafenib同樣作為一種針對VEGF的抑制劑,對CCA也顯示出積極的抗腫瘤活性。在一項初步研究中評估了Sorafenib聯(lián)合最佳支持治療(BSC)對44例晚期iCCA病人的有效性和安全性[27]。研究結(jié)果顯示,DCR為15.9%,mPFS和mOS分別為3.2個月及5.7個月。相關(guān)報道過1例合并肝細(xì)胞癌的CCA病人,經(jīng)Sorafenib治療后達到完全緩解[28]。一項研究對比了GEMOX聯(lián)合Bevacizumab(32例,A組)和單獨使用GEMOX(25例,B組)在晚期CCA中的療效,結(jié)果顯示,A組和B組的mPFS分別為6.48個月和3.72個月,mOS分別為11.3個月和10.34個月[29]。對于先前治療過的轉(zhuǎn)移性或不可切除的晚期CCA病人,Regorafenib和Sorafenib可作為二線或三線治療為他們帶來了新的選擇。同時,化療聯(lián)合靶向治療也提供了新的治療策略。

六、其他靶向治療

正在早期臨床開發(fā)中用于治療CCA的新藥物包括靶向JAK/STAT途徑、NTRK基因融合等途徑的化合物。

JAK/STAT通路直接參與細(xì)胞的生長,增殖和凋亡。然而50%的CCA病人中檢測到JAK/STAT激活失調(diào),尤其是在炎癥微環(huán)境中。Tofacitinib是一種選擇性JAK抑制劑,優(yōu)先抑制JAK1/2?，F(xiàn)已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于炎癥性疾病[30]。

在腫瘤細(xì)胞中,CK2表達水平比正常細(xì)胞高,具有抗凋亡、促遷移和增殖作用,更重要的是,CK2活性降低使CCA細(xì)胞對化療更敏感[31]。Silmitasertib(CX-4945)對CCA具有抗腫瘤作用,并可通過抑制PI3K/AKT通路和DNA修復(fù)增強吉西他濱和順鉑的作用[32]。

NTRK基因融合可以在一系列癌癥類型中驅(qū)動不受調(diào)控的細(xì)胞生長和增殖。Larotrectinib和Entrectinib是第一代NTRK抑制劑,在TRK融合陽性癌癥病人中表現(xiàn)出快速、持久的反應(yīng)和良好的安全性,并且下一代藥物Selitrectinib(BAY2731954,LOXO-195)和Repotrectinib已被研制用于解決靶向藥物耐受性問題[33]。

MET過度表達主要發(fā)生在iCCA中,并與腫瘤分化程度相關(guān)[34]。Savolitinib是一種高度選擇性的MET酪氨酸激酶小分子抑制劑,在晚期實體瘤中也表現(xiàn)出抗腫瘤活性[35]。

七、結(jié)語

由于大多數(shù)病人就診時已失去根治性切除的機會,提高晚期CCA的療效迫在眉睫。應(yīng)用手術(shù)治療,介入治療,化療,靶向治療等多種個體化綜合治療方案已經(jīng)被證明能為ICC病人帶來新的曙光[36]。靶向治療作為綜合治療方案中的重要組成部分,以Ivosidenib、Pemigatinib為代表的靶向藥物取得積極進展,目前大多為小樣本臨床研究,且耐藥性仍是無法避免的難題。期待后續(xù)更多大樣本、多中心臨床研究去證實其療效以及更加系統(tǒng)全面地研究CCA對靶向藥物的耐藥機制。