閆昕,葉艷婷

斑禿(alopecia areata,AA)是一種非瘢痕性、斑片或斑片狀的自身免疫性脫發(fā)疾病,以Ⅰ型免疫反應(yīng)為主。既往認(rèn)為毛囊周圍活化的NKG2D+CD8+細(xì)胞產(chǎn)生的Th1細(xì)胞因子如IFN-γ,破壞了毛囊免疫豁免并使毛囊自身抗原暴露,從而引起大量炎癥細(xì)胞浸潤于毛囊周圍導(dǎo)致脫發(fā)[1]。近些年來不少研究發(fā)現(xiàn),斑禿患者也會伴有Ⅱ型細(xì)胞因子以及IgE水平的升高[1-3],同時在斑禿患者中常合并變應(yīng)性疾病如特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性鼻炎、哮喘等。這些以Th2為主的變應(yīng)性疾病如何影響斑禿的發(fā)生發(fā)展仍未可知,但從對斑禿患者進(jìn)行塵螨脫敏可以有效改善脫發(fā)嚴(yán)重程度和炎癥反應(yīng)[4],以及普禿合并特應(yīng)性皮炎的患者經(jīng)Dupilumab治療后,普禿得到明顯改善[5]可知,Ⅱ型免疫反應(yīng)在斑禿中扮演著舉足輕重的作用。因此本文就目前對與斑禿發(fā)病有關(guān)的Ⅱ型免疫反應(yīng)研究進(jìn)行闡述。

1 Ⅱ型細(xì)胞因子

1.1IL-4 IL-4是一種多功能、多效性的Ⅱ型細(xì)胞因子,它在調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化、分化、增殖和不同類型的T細(xì)胞凋亡中發(fā)揮作用。研究[6]發(fā)現(xiàn),IL-4基因在斑禿易感性中起重要作用,且IL-4可傳遞B細(xì)胞合成IgE所需信號,通過Ig恒定區(qū)基因刺激B細(xì)胞中IgE的轉(zhuǎn)錄[7]。然而IgE在斑禿發(fā)病機(jī)制中的作用尚不清楚,但無論是否存在特應(yīng)性,斑禿患者血清中的IL-4和IgE均顯著升高,尤其在普禿患者,這可能與患者HLA譜有關(guān),而HLA譜可以控制免疫反應(yīng)的類型、程度和持續(xù)時間,從而影響疾病的易感性、嚴(yán)重性和遷延性[8]。對于IL-4在斑禿中的作用,眾說紛紜。一些研究[2, 9]發(fā)現(xiàn),斑禿組IL-4水平顯著高于健康對照組,可能參與疾病的進(jìn)展;而有研究[10]發(fā)現(xiàn),斑禿患者外周血IL-4水平及單個核細(xì)胞中IL-4 mRNA的表達(dá)均明顯低于健康人群。因此IL-4在斑禿中的作用仍然尚不明確,需進(jìn)一步研究。

1.2IL-13 IL-13是一種α螺旋蛋白家族的細(xì)胞因子,可上調(diào)MHC Ⅱ類分子的表達(dá),抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。全基因組關(guān)聯(lián)研究數(shù)據(jù)表明,IL-13是斑禿重要的易感位點[6],Ito等[1]發(fā)現(xiàn),與正常對照組相比,斑禿患者CLA+/CLA-/CD4+/CD8+T細(xì)胞中IL-13水平升高,這與特應(yīng)性皮炎相似,且斑禿的嚴(yán)重程度與Th2水平呈正相關(guān),表明Th2/Tc2亞群在斑禿發(fā)病中起到一定作用。在斑禿發(fā)病過程中,維A酸(retinoic acid, RA)合成的基因增加,而RA降解的基因減少,這導(dǎo)致大量維生素A生成,從而降低IFN-γ水平,升高IL-13水平,加速斑禿向慢性階段發(fā)展[11]。此外在Song等[12]的研究中,IL-13、CCL13(Th2相關(guān)的細(xì)胞因子)在斑禿中的表達(dá)均升高,且疾病嚴(yán)重程度與IL-13、CCL13的表達(dá)呈正相關(guān)。而與IL-4相似,IL-13也可傳遞B細(xì)胞合成IgE所需信號,再通過Ig恒定區(qū)基因刺激B細(xì)胞中IgE轉(zhuǎn)錄[7]。Romagnuolo等[5]報道了1例普禿合并特應(yīng)性皮炎的患者經(jīng)Dupilumab治療后,普禿得到明顯改善。Dupilumab是一種全人單克隆抗體,靶向結(jié)合IL-4α受體,從而下調(diào)Ⅱ型免疫反應(yīng)。這間接說明IL-4和IL-13可能在斑禿伴特應(yīng)性素質(zhì)患者的免疫發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮部分作用。

1.3其他細(xì)胞因子 除IL-4和IL-13外,其他Ⅱ型細(xì)胞因子(IL-6、IL-17E、IL-31和IL-33)也在斑禿的發(fā)病中起到作用。Bain等[3]發(fā)現(xiàn),斑禿患者血漿中Ⅱ型細(xì)胞因子IL-6、IL-17E(IL-25)、IL-31和IL-33水平都升高。IL-6是一種參與慢性炎癥的多效細(xì)胞因子,它與TGF-β1具有協(xié)同作用,可以促進(jìn)IL-17+Th17細(xì)胞分化[13],IL-17E(IL-25)是IL-17細(xì)胞因子家族的成員,它能促進(jìn)Th2細(xì)胞生成,并參與過敏性炎癥[14]。IL-6和IL-17E與斑禿合并抑郁密切相關(guān),其中IL-17E能顯著預(yù)測抑郁評分,且與抑郁評分呈正相關(guān)[3]。此外IL-17E水平還與斑禿的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[3]。IL-31是IL-6家族的成員,主要由活化的Th2細(xì)胞產(chǎn)生[15]。IL-31經(jīng)JAK-STAT通路介導(dǎo)其下游作用。鑒于JAK抑制劑在斑禿中的治療效果,IL-31可能在促進(jìn)毛囊炎癥中發(fā)揮作用[16]。IL-33是一種類似IL-1的細(xì)胞因子,它通過IL-1受體相關(guān)蛋白ST2發(fā)出信號,在Ⅱ型相關(guān)免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用[17]。近些年來,研究[18]發(fā)現(xiàn),IL-31和IL-33在很多疾病中是相互關(guān)聯(lián)的,它們二者都與變應(yīng)性疾病密切相關(guān)。斑禿患者接受塵螨脫敏治療不僅能夠持續(xù)改善脫發(fā)嚴(yán)重程度,同時血清中IL-33水平下降可能意味著脫敏能減輕炎癥反應(yīng),從而減輕斑禿發(fā)作嚴(yán)重程度[4]。

2 Ⅱ型免疫反應(yīng)相關(guān)細(xì)胞

2.1肥大細(xì)胞 既往研究[19]發(fā)現(xiàn),在斑禿皮損中,肥大細(xì)胞分布于真皮淺層毛囊周圍及球周部,且肥大細(xì)胞在斑禿組真皮淺層毛囊周圍和血管周圍的浸潤明顯多于正常對照組。因此,斑禿皮損中真皮淺層毛囊及周圍的肥大細(xì)胞也可能參與了斑禿發(fā)病[19]。肥大細(xì)胞通常會對T細(xì)胞免疫優(yōu)先顯示抑制作用,如胃癌晚期腫瘤中增多的肥大細(xì)胞表達(dá)免疫抑制配體PD-L1,通過PD-L1抑制T細(xì)胞免疫[20]。然而與健康皮膚相比,斑禿皮損中表達(dá)免疫抑制配體PD-L1肥大細(xì)胞的數(shù)量明顯減少,這主要是因為斑禿病灶皮損毛囊周圍的肥大細(xì)胞從保護(hù)性免疫抑制表型轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺妆硇?從而可能會加強(qiáng)致病性CD8+T細(xì)胞對毛囊的應(yīng)答[21]。在急性或亞急性斑禿患者和活動性斑禿患者的真皮深層,毛囊周圍肥大細(xì)胞的活性增加,這表明活化的肥大細(xì)胞可能參與疾病的誘導(dǎo)和進(jìn)展。斑禿患者中增多的肥大細(xì)胞主要浸潤于毛囊周圍和血管周圍區(qū)域,并與深層毛囊周圍CD8+T細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)[22]。毛囊周圍的肥大細(xì)胞傾向促炎活動,促進(jìn)與CD8+T細(xì)胞的交互,因此誘發(fā)毛囊免疫豁免喪失。外周血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)升高的斑禿患者,其肥大細(xì)胞在淺層血管和深層毛囊周圍區(qū)域的浸潤顯著多于外周血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)正常的患者,提示這兩個部位肥大細(xì)胞的活化可能與特應(yīng)性特征有關(guān)[22]。眾所周知,肥大細(xì)胞參與多種變應(yīng)性疾病的發(fā)病,包括特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性鼻炎、哮喘等,而部分斑禿患者往往合并變應(yīng)性疾病。因此肥大細(xì)胞在斑禿合并變應(yīng)性疾病中可能起到了重要的促進(jìn)作用[1]。

2.2嗜酸性粒細(xì)胞 在Ⅱ型免疫反應(yīng)中,嗜酸性病理特征是對過敏原或刺激物的不適當(dāng)免疫反應(yīng)的結(jié)果,或者作為一種有組織的反應(yīng)來啟動組織修復(fù)程序,以減輕與蠕蟲感染相關(guān)的損害[23]。Yoon等[24]的研究發(fā)現(xiàn),毛球周圍或纖維束內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞總浸潤率僅為18.5%,其中急性期的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤率為14.8%,而在球周沒有明顯淋巴細(xì)胞浸潤的慢性期,球周嗜酸性粒細(xì)胞浸潤密度非常稀疏,纖維束中無嗜酸性粒細(xì)胞,嗜酸性粒細(xì)胞浸潤率僅為3.7%,這提示在斑禿組織病理學(xué)上,嗜酸性粒細(xì)胞在毛球周圍或纖維束內(nèi)浸潤并不常見,且很難與雄激素性脫發(fā)區(qū)分。因此Yoon等認(rèn)為嗜酸性粒細(xì)胞浸潤是非特異性的,但在少數(shù)慢性斑禿的病例仍有其診斷價值。Zhao等[25]還發(fā)現(xiàn),在彌漫性斑禿組中,嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)與單核細(xì)胞,CD3+、CD4+和CD8+T細(xì)胞計數(shù)呈正相關(guān),且正如前面所提,外周血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)升高的斑禿患者,肥大細(xì)胞在淺層血管和深層毛囊周圍的浸潤多于嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)正常的患者[22],這提示嗜酸性粒細(xì)胞與單核細(xì)胞,CD3+、CD4+和CD8+T細(xì)胞以及肥大細(xì)胞都可能共同參與了斑禿的發(fā)病。此外,斑禿患者tIgE或sIgE水平較高,且病變部位嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤與血清IgE水平呈正相關(guān)[22]。對斑禿合并外源性特應(yīng)性皮炎患者頭皮皮損進(jìn)行病理分析,可見淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞密集浸潤,且經(jīng)Dupilumab治療后毛球周圍淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量減少,這些發(fā)現(xiàn)均說明Ⅱ型免疫也參與斑禿的發(fā)病[26]。

2.3樹突狀細(xì)胞 樹突狀細(xì)胞(dendritic cells, DCs)可分為漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(plasmacytoid dendritic cells, PDCs)和髓樣樹突狀細(xì)胞(myeloid dendritic cells, MDCs)。MDCs是駐留在正常皮膚中的抗原呈遞細(xì)胞,而PDCs通常存在于淋巴組織,具有抗原呈遞和固有免疫標(biāo)志物的作用[27]。皮膚DCs合成的大量維生素A,可以通過增加Th2細(xì)胞因子,降低Th1細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)免疫耐受,同時調(diào)節(jié)毛囊周期和免疫反應(yīng),進(jìn)而影響斑禿的進(jìn)展[11]。在病理狀態(tài)下,PDCs被招募到皮膚上,經(jīng)Toll樣受體激活,產(chǎn)生大量的1型IFN(IFN-α和IFN-β)。毛囊球周區(qū)域PDCs的存在、斑禿病變處大量IFNα以及IFNα本身誘導(dǎo)疾病的能力都有利于PDCs在斑禿發(fā)病中起著啟動作用[27]。1型IFN還可抑制IFN-γ反應(yīng),同時調(diào)節(jié)濾泡輔助性T細(xì)胞與CD4+效應(yīng)T細(xì)胞分化的平衡,可能為1型IFN增強(qiáng)Th2反應(yīng)提供了潛在的機(jī)制[28]。Gong等[29]的研究發(fā)現(xiàn),TSLP/OX40L/IL-13通路可作為重度斑禿患者DPCP治療反應(yīng)的預(yù)測指征。而TSLP在DCs的活化和遷移中起重要作用,OX40L是DCs表達(dá)的TNF超家族成員之一。因此DPCP在重癥斑禿治療的作用機(jī)制之一可能是DCs通過TSLP/OX40L/IL-13通路,啟動和維持Ⅱ型免疫反應(yīng)[29]。

3 結(jié)語

綜上所述,盡管斑禿仍是一個以Ⅰ型免疫反應(yīng)為主的疾病,但Ⅱ型免疫反應(yīng)中的IL-4、IL-13等細(xì)胞因子與肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等與斑禿的易感性、嚴(yán)重性和遷延性存在密切聯(lián)系。目前為止,對斑禿中Ⅱ型免疫反應(yīng)的認(rèn)識仍然有限,針對Ⅱ型免疫反應(yīng)體系中的靶點有待進(jìn)一步確認(rèn),以開發(fā)新的斑禿精準(zhǔn)治療方案。