賈婉,陳冰,楊顏霞

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)被廣泛批準(zhǔn)用于惡性腫瘤。該類藥物通過(guò)啟動(dòng)免疫系統(tǒng)而對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用,并改變了現(xiàn)有癌癥治療的前景。然而,與其他抗腫瘤藥物一樣,使用ICIs調(diào)控免疫系統(tǒng)同樣會(huì)導(dǎo)致各種不良事件的發(fā)生,但由于免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的表現(xiàn)缺乏特異性、與其他心血管和普通醫(yī)學(xué)疾病相重疊、臨床工作者認(rèn)識(shí)的缺乏等因素的綜合作用,其真實(shí)發(fā)生率存在被低估的可能。同時(shí),免疫相關(guān)性不良反應(yīng)存在潛在的致命性,早期識(shí)別和及時(shí)治療是必要的。本文對(duì)1例使用帕博利珠單抗出現(xiàn)心肌炎的黑色素瘤病例進(jìn)行分析討論,以期為臨床處理免疫相關(guān)性不良反應(yīng)提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例摘要

患者,女,74歲,身高168 cm,體質(zhì)量66.5 kg,體質(zhì)指數(shù)(BMI)23.56 kg/m2,體表總面積(BSA)1.78 m2。因尿道口米粒大小腫物,于2020年9月7日至外院就診,排除禁忌后于9月10日全麻下行尿道病損切除術(shù),手術(shù)順利,術(shù)后病理:尿道口惡性黑色素瘤。術(shù)后患者自覺(jué)腹股溝淋巴結(jié)增大,尿道再次出現(xiàn)米粒大小腫物,性質(zhì)同前,遂于新瑞醫(yī)院就診。2020年10月9日醫(yī)院病理會(huì)診,尿道口惡性黑色素瘤,免疫組化:S-100(部分+),HMB45(部分+),Melan A(+),CD117(+),SOX-10(+),MiTF(部分+),PNL-2(部分+),INI-1(蛋白表達(dá)),SMARCA4(蛋白表達(dá)),H3K27ME3(部分弱+),Ki67(熱點(diǎn)區(qū)約75%+),GATA 3(-),CK7(-),AE1/AE3(-)。10月20日于醫(yī)院行超聲引導(dǎo)下腹股溝淋巴結(jié)細(xì)針穿刺,提示轉(zhuǎn)移癌,手術(shù)標(biāo)本基因檢測(cè)示BRAF(V600E)基因未檢測(cè)到突變。入院行心肌酶譜指標(biāo)檢測(cè):CK 117 U/L(正常參考值22～269 U/L),CK-MB 3.1 ng/ml(正常參考值0.3～4 ng/ml),MYO 49.5 ng/ml(正常參考值<70 ng/ml),cTnI 0.01 ng/ml(正常參考值<0.04 ng/ml)。于10月23日給予帕博利珠單抗200 mg靜脈滴注(第1次),每3周1次,用藥過(guò)程順利;聯(lián)合阿昔替尼5 mg口服,每天2次。

本次入院擬行第2周期的治療。主訴無(wú)不適,無(wú)胸悶、胸痛等癥狀。查體:無(wú)皮疹及出血點(diǎn);無(wú)全身皮膚黏膜黃染;雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)增大;律齊,未聞及病理性雜音;余無(wú)特殊。入院當(dāng)天完善相關(guān)檢查,心肌酶譜提示CK 2 586 U/L,CK-MB 140.7 ng/ml,MYO 2 340.0 ng/ml,cTnI 0.32 ng/ml;心電圖提示完全性右束支傳導(dǎo)阻滯,較上次入院心電圖無(wú)動(dòng)態(tài)變化;心臟超聲提示左心增大伴輕度二閉,輕中度主閉,輕度三閉,肺動(dòng)脈高壓可能,請(qǐng)心內(nèi)科會(huì)診后考慮免疫治療后心肌損傷,建議予書面告病重,心電監(jiān)測(cè),動(dòng)態(tài)觀察心臟損傷生物標(biāo)志物水平,肝、腎功能變化。遂于入院當(dāng)天給予醋酸潑尼松龍20 mg口服,每天3次;每6小時(shí)復(fù)查心肌蛋白、肌酸激酶、腎功能,每天復(fù)查心電圖。第4天心電圖提示ST段升高;心肌酶譜提示CK 1 092 U/L,CK-MB 66 ng/ml,MYO 752.1 ng/ml,cTnI 0.34 ng/ml;激素調(diào)整為注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg靜脈滴注,每天1次,后復(fù)查心肌蛋白及肌酸激酶逐步下降。第18天患者突發(fā)快室率房顫,心率100～120 次/min;先后予以琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75 mg口服,每天1次,后因患者心率控制不佳加用地高辛片0.125 mg口服,每天1次,后患者心率維持在80 次/min左右,同時(shí)加用利伐沙班片10 mg口服,每天1次,以預(yù)防血栓形成。第26天,患者心肌酶譜提示CK 318 U/L,CK-MB 60.6 ng/ml,MYO 317.8 ng/ml,cTnI 0.09 ng/ml;遂將注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉調(diào)整為75 mg靜脈滴注,每天1次,定期復(fù)查心肌酶譜指標(biāo)穩(wěn)步下降。第32天,患者心肌酶譜提示CK 199 U/L,CK-MB 54.8 ng/ml,MYO 232.7 ng/ml,cTnI 0.05 ng/ml;注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量調(diào)整為65 mg。第41天,患者心肌酶譜提示CK 95 U/L,CK-MB 38.9 ng/ml,MYO 151.5 ng/ml,cTnI 0.05 ng/ml;注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量調(diào)整為55 mg。后繼續(xù)復(fù)查心肌酶譜水平呈穩(wěn)步下降趨勢(shì),遂于第47天,將激素調(diào)整為潑尼松龍55 mg口服,患者當(dāng)天開(kāi)始出現(xiàn)血便伴全身淤點(diǎn)淤斑,停用利伐沙班,改為低分子肝素抗凝及口服凝血酶凍干粉5 000 U每6小時(shí)1次治療,后患者淤斑加重,停用低分子肝素抗凝,現(xiàn)患者血便停止,全身淤點(diǎn)淤斑較前明顯好轉(zhuǎn)。第53天,患者出現(xiàn)咳嗽咯痰,予以注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉3.0 g靜脈滴注12 h 1次和注射用美羅培南1.0 g靜脈滴注8 h 1次抗感染,并進(jìn)行化痰及擴(kuò)張支氣管等對(duì)癥支持治療,逐漸好轉(zhuǎn)。第55天,患者心肌酶譜提示CK 84 U/L,CK-MB 28.3 ng/ml,MYO 109.5 ng/ml,cTnI 0.07 ng/ml;遂將潑尼松龍劑量調(diào)整為45 mg口服。入院第65天,患者心肌酶譜提示CK 67 U/L,CK-MB 22.2 ng/ml,MYO 57.5 ng/ml,cTnI 0.06 ng/ml;潑尼松龍劑量調(diào)整為35 mg口服。入院第66天,考慮患者病情穩(wěn)定,予以出院。

2 討 論

2.1 臨床藥師參與不良反應(yīng)處理方案的制定 該患者在10月23日接受帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼治療前行基線檢驗(yàn)心臟功能指標(biāo),均在正常范圍以內(nèi)。使用帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼3周后,患者再次入院接受第2周期治療前,心臟功能指標(biāo)提示CK 2 586 U/L、MYO 2 340.0 ng/ml、cTnI 0.32 ng/ml均升高,患者無(wú)胸悶、胸痛等癥狀,經(jīng)心內(nèi)科會(huì)診,考慮免疫相關(guān)性心肌炎,給予激素治療后,患者情況好轉(zhuǎn)。

目前,免疫相關(guān)性心肌炎無(wú)嚴(yán)格的不良反應(yīng)分級(jí)。2018年,美國(guó)臨床腫瘤臨床學(xué)會(huì)(ASCO)發(fā)布的免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的免疫不良事件管理指南[1]。根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度以及影像學(xué)改變對(duì)免疫相關(guān)性心肌炎進(jìn)行了分級(jí):1級(jí)為心臟標(biāo)志物異常,伴心電圖異常;2級(jí)為影像學(xué)改變伴輕度的臨床癥狀;3級(jí)為中度的影像學(xué)改變或臨床癥狀;4級(jí)為中至重度失代償,危及生命安全,需靜脈用藥或干預(yù)。然而,隨著臨床案例的積累,研究者發(fā)現(xiàn)免疫相關(guān)性心肌炎的臨床表現(xiàn)尚無(wú)規(guī)律可循,根據(jù)免疫相關(guān)性心肌炎的臨床表現(xiàn)對(duì)其進(jìn)行分級(jí)對(duì)臨床的指導(dǎo)意義不大[2-3]。2020年,Wang等[2]回顧了2018—2019年接受PD-1或PD-L1單藥或聯(lián)合治療的283例患者,其中3例發(fā)生了免疫相關(guān)性心肌炎,表現(xiàn)的起病特征和疾病進(jìn)程各不相同。心臟標(biāo)志物的異常可能伴或不伴臨床癥狀和心電圖的改變,心臟標(biāo)志物異常也可能會(huì)滯后于心電圖的改變,不同的心臟標(biāo)志物發(fā)生改變的時(shí)間和程度也不盡相同。同時(shí),免疫相關(guān)性心肌炎可呈爆發(fā)性發(fā)作,及時(shí)采取措施對(duì)疾病控制非常重要[4]。2020年,Zhang等[5]收集了來(lái)自23個(gè)研究中心登記的126例免疫相關(guān)性心肌炎不良事件并進(jìn)行回顧性分析,結(jié)果顯示,及早(24 h內(nèi))采取治療措施能明顯患者的預(yù)后。2021年最新版本的NCCN免疫治療相關(guān)毒性的管理指南也刪除了僅對(duì)3級(jí)和4級(jí)免疫相關(guān)性心肌炎采取治療措施的限制,根據(jù)患者的臨床癥狀、心臟損傷生物標(biāo)志物水平、心電圖、心臟超聲等,一旦患者表現(xiàn)相關(guān)癥狀,即可采取措施。

該患者在入院時(shí),檢查結(jié)果僅提示心臟功能指標(biāo)異常升高。入院3 d后,心電圖表現(xiàn)T波改變;入院第18天時(shí),N末端B型利納肽前體(NT-proBNP)開(kāi)始呈上升趨勢(shì);同時(shí),患者出現(xiàn)快室率房顫。其中,cTnI水平升高的峰值出現(xiàn)的時(shí)間,滯后于其他功能指標(biāo),這一表現(xiàn)與Wang等[2]的觀點(diǎn)一致,肌紅蛋白更能在早期診斷免疫相關(guān)性心肌炎中發(fā)揮作用?；仡櫾摶颊叩牟〕贪l(fā)展,雖其表現(xiàn)出的心臟功能指標(biāo)的變化及臨床癥狀出現(xiàn)的時(shí)間并無(wú)規(guī)律可循,但可以肯定的是該患者確實(shí)發(fā)生了免疫相關(guān)性心肌炎。

目前,免疫相關(guān)性心肌炎治療的首選方案是早期、足量的糖皮質(zhì)激素。Zhang等[5]回顧性分析結(jié)果提示,糖皮質(zhì)激素的初始劑量與免疫相關(guān)性心肌炎誘發(fā)的主要心臟不良事件(MACE)的發(fā)生呈負(fù)相關(guān),大劑量(500～1 000 mg/d)糖皮質(zhì)激素相對(duì)于中等劑量(60～500 mg/d)和低劑量(<60 mg/d)能顯著降低MACE事件的發(fā)生率(22.0%、54.6% vs 61.9%,P<0.01);接受初始治療的時(shí)間也表現(xiàn)出類似的特征,24 h內(nèi)接受糖皮質(zhì)激素治療的患者M(jìn)ACE發(fā)生率低于24～72 h內(nèi)接受治療和72 h后接受治療組(7.0%、34.3% vs 85.1%,P<0.01)。因此,早期、足量的類固醇治療可減輕心肌損傷和改善免疫相關(guān)性心肌炎的預(yù)后。NCCN免疫治療相關(guān)毒性的管理指南推薦的一線治療為永久停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑,靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍(1 g/d)沖擊治療3～5 d,改用口服潑尼松,然后根據(jù)臨床反應(yīng)和心臟生物標(biāo)志物的改善在4～6周內(nèi)逐漸降低劑量;如果使用類固醇藥物后患者病情無(wú)明顯改善,則考慮添加其他免疫抑制劑,如嗎替麥考酚酯、他克莫司、英夫利昔單抗等其中一種藥物。在經(jīng)過(guò)臨床會(huì)診考慮其為疑似免疫相關(guān)性心肌炎后,結(jié)合該患者的情況,藥師建議醫(yī)師立即給予類固醇類藥物治療,初始劑量可考慮NCCN指南推薦的每天1 g甲基強(qiáng)的松龍的沖擊治療。醫(yī)師考慮建議劑量過(guò)大,易誘發(fā)感染等不良反應(yīng),最終給予初始劑量為每天口服潑尼松龍60 mg。患者的心臟功能指標(biāo)雖有小幅度的下降,但3 d后患者出現(xiàn)了心電圖的改變,這也為免疫相關(guān)性心肌炎的確診提供了更多的臨床證據(jù)。醫(yī)師將劑量增加至每天靜脈輸注甲潑尼龍80 mg,持續(xù)給予3周后,患者的指標(biāo)保持穩(wěn)步下降的趨勢(shì)。隨后在1個(gè)月的時(shí)間內(nèi)逐漸減少甲潑尼龍的劑量,并最終改為口服用藥。

2.2 化療方案的分析及此次入院期間的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 該患者的診斷為尿道口黑色素瘤,術(shù)后復(fù)發(fā)且伴腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,BRAF(V600E)基因未檢測(cè)到突變,臨床分期為Ⅲ期。根據(jù)《CSCO黑色素瘤診療指南(2020年版)》,對(duì)不可手術(shù)的Ⅲ期黏膜黑色素瘤患者,Ⅰ級(jí)專家推薦為化療+抗血管生成藥物,如攜帶BRAF V600突變,建議聯(lián)用BRAF抑制劑;Ⅱ級(jí)專家推薦為PD-1單抗+阿昔替尼,如攜帶BRAF V600突變,建議聯(lián)用BRAF抑制劑+MEK子抑制劑,如攜帶CKIT突變,建議聯(lián)用CKIT抑制劑[6]。結(jié)合該患者年紀(jì)較大,化療耐受性不佳,一線選擇帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼方案合理。

在給予該患者大劑量的類固醇激素前,藥師了解到該患者既往無(wú)糖皮質(zhì)激素治療相關(guān)的不良反應(yīng),伴發(fā)疾病有高血壓病史,目前口服苯磺酸氨氯地平片控制良好;有心絞痛病史,平素口服麝香保心丸和丹參滴丸控制良好;住院期間,因突發(fā)房顫口服美托洛爾以改善癥狀,口服利伐沙班片預(yù)防血栓形成。經(jīng)查證,所用藥物之間并無(wú)明確的藥物相互作用。免疫相關(guān)性心肌炎的治療用藥主要為糖皮質(zhì)激素類藥物,該類藥物可引起低鉀血癥,且有導(dǎo)致患者發(fā)生白內(nèi)障和青光眼的風(fēng)險(xiǎn),風(fēng)險(xiǎn)與劑量呈正相關(guān)[7]。該患者在治療期間并未出現(xiàn)相關(guān)的不良反應(yīng),出院后建議患者每周復(fù)查血常規(guī),密切監(jiān)測(cè)血鉀水平,根據(jù)需要補(bǔ)充鉀鹽。同時(shí)定期接受眼科醫(yī)師的檢查,以便及早發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障和青光眼。此外,長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物,可導(dǎo)致患者發(fā)生胃炎、胃潰瘍和消化道出血,并可能掩蓋嚴(yán)重胃腸道疾病的癥狀。該患者住院期間長(zhǎng)期大劑量使用糖皮質(zhì)激素,同時(shí)由于合并使用利伐沙班而發(fā)生大便潛血,根據(jù)2020年版《質(zhì)子泵抑制劑優(yōu)化應(yīng)用專家共識(shí)》[8],該患者屬應(yīng)激性潰瘍的高危人群,建議臨床醫(yī)師預(yù)防性使用質(zhì)子泵抑制劑緩解該患者由糖皮質(zhì)激素類藥物造成的胃腸道毒性。

3 小 結(jié)

免疫相關(guān)性心肌炎的疾病進(jìn)程通常呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化的特點(diǎn),從懷疑是免疫相關(guān)性心肌炎到確診免疫相關(guān)性心肌炎,需要的影像學(xué)證據(jù)或組織病理學(xué)證據(jù)并不容易獲得,患者的體能狀況、疾病特點(diǎn)均影響著臨床證據(jù)的搜集和最終的確診結(jié)果。何時(shí)啟動(dòng)治療以及如何治療均是面對(duì)免疫相關(guān)性心肌炎是亟待解決的主要矛盾。2020年版《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心肌炎監(jiān)測(cè)與管理中國(guó)專家共識(shí)》對(duì)免疫相關(guān)性心肌炎進(jìn)行了診斷分型,根據(jù)發(fā)病時(shí)的臨床癥狀、檢驗(yàn)指標(biāo)和影像學(xué)證據(jù)將免疫相關(guān)性心肌炎分為亞臨床心肌損傷和臨床心肌炎,臨床心肌炎再根據(jù)證據(jù)是否充分分為有可能的心肌炎、可能性較大的心肌炎和明確的心肌炎,根據(jù)診斷分型采取相應(yīng)的處理措施。這個(gè)診斷療程的優(yōu)點(diǎn)是可以在患者懷疑為免疫相關(guān)性心肌炎時(shí),及時(shí)采取處理措施,并根據(jù)疾病進(jìn)展的特點(diǎn)及時(shí)調(diào)整治療方案,但這種診斷分型對(duì)患者預(yù)后的影響仍需更多的數(shù)據(jù)進(jìn)行支持。

患者為黏膜黑色素瘤Ⅲ期患者,臨床藥師通過(guò)檢索相關(guān)文獻(xiàn),配合臨床醫(yī)師制定了符合患者個(gè)體情況及臨床需要的不良反應(yīng)處理方案和藥學(xué)監(jiān)護(hù)計(jì)劃,保證了藥物治療的有效性和安全性,促進(jìn)了治療的順利進(jìn)行。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。