尹小丹，鄭 莉，張峻華，楊維清

(西華大學(xué)理學(xué)院，四川 成都 610041)

肺癌是全世界最常見和致命的惡性腫瘤之一，也是全世界癌癥死亡的主要原因。前些年已經(jīng)出現(xiàn)了幾種間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑(例如克唑替尼，色瑞替尼和艾樂替尼)來治療ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。盡管這些ALK抑制劑表現(xiàn)出良好的治療效果，但隨著時(shí)間的推移，它們中的大多數(shù)不可避免地產(chǎn)生耐(抗)藥性。因此，有必要開發(fā)新的更有效的ALK抑制劑。勞拉替尼是一種由美國輝瑞公司研發(fā)的新型的目前最有效的ALK抑制劑，是專門設(shè)計(jì)用于克服抑制劑抗性ALK突變并穿透血腦屏障的大環(huán)抑制劑，是一種可逆的，具有ATP競爭性的ALK和c-ros癌基因1(ROS1)小分子抑制劑，已在美國被批準(zhǔn)用于治療ALK陽性的NSCLC。

圖1 勞拉替尼的結(jié)構(gòu)式

近年來，國內(nèi)外的眾多企業(yè)及研究機(jī)構(gòu)均對勞拉替尼的合成進(jìn)行不斷的探究和優(yōu)化。5-氟-2-碘苯乙醇(圖2，化合物2)作為勞拉替尼的關(guān)鍵中間體之一，目前現(xiàn)有文獻(xiàn)鮮見對該物質(zhì)合成進(jìn)行研究。因此，對5-氟-2-碘苯乙醇的合成研究對勞拉替尼的合成具有重要意義。

圖2 5-氟-2-碘苯乙醇的結(jié)構(gòu)式

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 實(shí)驗(yàn)試劑和儀器

鹽酸、亞硝酸鈉、無水氯化鎂、無水硫酸鎂、氯化鈉、碳酸氫鈉、碘化鉀、碘化亞銅、三氯化鋁、三乙胺、冰乙酸、甲醇、二氯甲烷(DCM)、乙酸乙酯(EA)、乙腈、正己烷、甲叔醚、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙酰氯、醋酸酐，二碳酸二叔丁酯，均為分析純，成都科龍化學(xué)試劑有限公司；5-氟-2-氨基苯甲酸、丙二酸二乙酯(DEM)、硼氫化鈉、4-氟苯胺、鄰苯二甲酸酐，均為分析純，成都華捷明生物科技有限公司；所有試劑使用前均未經(jīng)進(jìn)一步處理直接使用；去離子水為實(shí)驗(yàn)室自制二次水；數(shù)據(jù)分析采用：Varian Unity INOVA-400 MHz核磁共振儀，美國Varian公司。

1.2 中間體5-氟-2-碘苯甲酸(化合物a2)的合成

先以5-氟-2-氨基苯甲酸為原料經(jīng)過重氮化反應(yīng)、碘化和酰氯化反應(yīng)得到5-氟-2-碘苯甲酰氯；該中間體再在堿性條件下發(fā)生取代反應(yīng)后，進(jìn)一步水解和硼氫化鈉發(fā)生還原反應(yīng)后得到目標(biāo)化合物5-氟-2-碘苯乙醇(圖3)。

圖3 化合物2的合成方法

將碘化鉀(4.28 g，26 mmol)和碘化亞銅(1.24 g，6.5 mmol)加水溶解后置于冰??；將 5-氟-2-氨基苯甲酸(2.00 g，13 mmol)置于冰浴，加入2 mol/L鹽酸溶液(20 mL)，磁力攪拌至溶解。亞硝酸鈉(0.89 g，13 mmol)加水溶解后滴加到上述反應(yīng)中，反應(yīng)液逐漸變澄清，待滴加完成，冰浴反應(yīng)1.5 h，緩慢滴加到上述碘化鉀和碘化亞銅溶液中，滴加完成后室溫?cái)嚢璺磻?yīng)18 h，將反應(yīng)液進(jìn)行抽濾，用水洗滌濾餅3次，濾餅干燥完成后的濾餅用適量甲基叔丁基醚溶解，回流反應(yīng)30 min后冷卻到室溫，抽濾，用20 mL甲基叔丁基醚洗滌濾餅3次，干燥，減壓濃縮得到化合物a2，2.46 g黃色固體，產(chǎn)率72%。1H NMR (400 MHz，d-DMSO)δ13.63 (s，1H)，8.38～7.87 (m，1H)，7.55 (d，J=9.2 Hz，1H)，7.18 (d，J=8.4 Hz，1H)。

1.3 中間體5-氟-2-碘苯乙酮(化合物a4)的合成

在密閉的體系中，將a2(2.00 g，7.5 mmol)、亞硫酰氯15 mL和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)混合后，于恒溫加熱磁力攪拌器中80 ℃回流2 h，冷卻至室溫，減壓蒸餾至液體蒸干得到中間體a3，酰氯化的中間體a3由于活性較高，且容易水解，不需純化直接用于下一步反應(yīng)。

將丙二酸二乙酯(1.5 mL，9.9 mmol)、無水氯化鎂(1.50 g，15.7 mmol)、三乙胺(4 mL，28.8 mmol)溶于乙酸乙酯，室溫下攪拌1 h，后轉(zhuǎn)移至冰浴。將中間體a3的乙酸乙酯溶液在小于5 ℃的環(huán)境中逐滴加入到上述已冷卻至0 ℃的反應(yīng)中，加畢，溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢璺磻?yīng)4 h，滴加濃鹽酸直至反應(yīng)液變得澄清透明，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮，加乙腈溶解，轉(zhuǎn)移至水熱反應(yīng)釜中，再加入適量水，密封，逐步升溫至150 ℃，3 h后停止反應(yīng)，冷卻至室溫后開釜，用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，加入飽和氯化鈉溶液反萃取1次，合并有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)300～400目硅膠純化，得到化合物a4，棕色液體，產(chǎn)率37%。1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ7.88 (dd，J=8.7，5.3 Hz，1H)，7.18 (dd，J=8.6，3.0 Hz，1H)，6.96～6.81 (m，1H)，2.61 (s，3H)。

1.4 目標(biāo)物5-氟-2-碘苯乙醇(化合物2)的合成

將a4(0.50 g，1.89 mmol)的甲醇溶液在冰浴中冷卻，向其中分批加入硼氫化鈉(0.07 g，1.89 mmol)，冰浴反應(yīng)，TLC(V正己烷/V乙酸乙酯=10∶1)中控，待反應(yīng)完后加入稀鹽酸直至體系無氣泡產(chǎn)生，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH 7～8，用EA萃取，取有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)300～400目硅膠純化，得到化合物2，淡黃色固體，產(chǎn)率90%。1H NMR (400 MHz，d-DMSO)δ7.80 (dd，J=8.6，5.7 Hz，1H)，7.30 (dd，J=10.4，3.1 Hz，1H)，6.92 (d，J=3.1 Hz，1H)，5.58 (d，J=3.9 Hz，1H)，4.73 (s，1H)，1.26 (d，J=6.3 Hz，3H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成路線選擇

考慮到上述方法中由于a2～a4的步驟繁雜(圖3)，導(dǎo)致合成步驟冗長且產(chǎn)率低等劣勢。因此，我們嘗試簡化步驟、提高反應(yīng)收率，考慮能否直接以4-氟苯胺為原料進(jìn)行目標(biāo)產(chǎn)物合成方法的探索(圖4)。首先對氨基進(jìn)行保護(hù)(分別采用乙酰基、Boc保護(hù)劑、芐基進(jìn)行保護(hù))，再乙?；磻?yīng)，然后依次進(jìn)行脫保護(hù)，重氮化、還原反應(yīng)得到目標(biāo)化合物2。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)：上了保護(hù)基后，再對中間體化合物b2～b4分別進(jìn)行乙?；磻?yīng)，再進(jìn)行乙?；磻?yīng)，收率極低。我們分析其可能原因是：電子效應(yīng)和空間位阻效應(yīng)的綜合影響導(dǎo)致收率極低。我們綜合考慮合成難度、收率、成本等因素，最后放棄了該合成路線。

圖4 化合物2的合成方法

2.2 中間體5-氟-2-碘苯乙酮(化合物a4)合成條件優(yōu)化

考慮到上述方法(圖3)中由于a2～a4的產(chǎn)率偏低，因此，我們嘗試進(jìn)行合成條件的優(yōu)化，以期提高反應(yīng)收率。化合物a2～a3的合成方法固定不變(見上述合成實(shí)驗(yàn)部分化合物a3的合成方法)。

2.2.1 堿性催化劑篩選

中間體5-氟-2-碘苯乙酮(化合物a4)合成，堿性催化劑分別選擇了甲胺(水溶液)、二乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)等堿性催化劑進(jìn)行對比研究。化合物a3到化合物a4合成：選擇EA作為反應(yīng)溶劑，無機(jī)鹽選擇無水氯化鎂(2當(dāng)量)，反應(yīng)溫度為150 ℃，反應(yīng)時(shí)間5 h，不同催化劑，其反應(yīng)效果存在明顯差別(表1)。采用甲胺和二乙胺作為堿性催化劑，是柱色譜分離收率均小于5%(表1，Entry 1、2)。采用三乙胺和DMAP作為堿性催化劑，柱色譜分離收率均分別為35%、33%(表1，Entry 3、4)。綜合成本和收率因數(shù)，我們最后選擇三乙胺作為堿性催化劑。

表1 不同堿性催化劑對化合物a4合成的影響

2.2.2 無機(jī)鹽催化劑篩選

中間體5-氟-2-碘苯乙酮(化合物a4)合成，無機(jī)鹽分別選擇了氯化鈉、硫酸鈉、氯化鎂、硫酸鎂等無機(jī)鹽催化劑進(jìn)行對比研究?；衔颽3到化合物a4合成：選擇EA作為反應(yīng)溶劑，堿性催化劑選擇三乙胺(4當(dāng)量)，反應(yīng)溫度為150 ℃，反應(yīng)時(shí)間5 h，不同無機(jī)鹽催化劑，其反應(yīng)效果存在一定明顯區(qū)別(表2)。采用硫酸鈉作為無機(jī)催化劑，是柱色譜分離收率小于5%(表2，Entry 2)。采用氯化鈉、氯化鎂、硫酸鎂作為無機(jī)催化劑，柱色譜分離收率均分別為10%、37%、28%(表2，Entry 1、3、4)。因此，我們最后選擇氯化鎂作為無機(jī)催化劑。

表2 不同無機(jī)鹽催化劑對化合物a4合成的影響

2.2.3 反應(yīng)溫度篩選

中間體5-氟-2-碘苯乙酮(化合物a4)合成，水解反應(yīng)溫度(水熱反應(yīng)釜油浴外溫)分別選擇了140 ℃、150 ℃、160 ℃、170 ℃等溫度進(jìn)行對比研究?；衔颽3到化合物a4合成：選擇EA作為反應(yīng)溶劑，堿性催化劑選擇三乙胺(4當(dāng)量)，無機(jī)鹽催化劑選擇氯化鎂(2當(dāng)量)，反應(yīng)時(shí)間4 h，其反應(yīng)效果存在顯著區(qū)別(表3)。在150 ℃反應(yīng)4 h取得最好效果(表3，Entry 2)。在170 ℃反應(yīng)4 h，其效果比在150 ℃反應(yīng)4 h明顯差得多(表3，Entry 4)，可能是因?yàn)闇囟冗^高，部分原料或者產(chǎn)物碳化。因此，我們最后選擇150 ℃反應(yīng)4 h為最佳反應(yīng)條件。

表3 不同水解反應(yīng)溫度對化合物a4合成的影響

3 結(jié) 論

(1)以5-氟-2-氨基苯甲酸為原料經(jīng)過重氮化反應(yīng)、碘化和酰氯化反應(yīng)得到5-氟-2-碘苯甲酰氯；該中間體再在堿性條件下發(fā)生取代反應(yīng)后，進(jìn)一步水解和硼氫化鈉發(fā)生還原反應(yīng)后得到目標(biāo)化合物5-氟-2-碘苯乙醇。該合成路線單步反應(yīng)收率最高90%，四步反應(yīng)總收率24%。

(2)化合物a3合成化合物a4的關(guān)鍵反應(yīng)步驟優(yōu)化后反應(yīng)條件為：乙酸乙酯作為反應(yīng)溶劑、三乙胺作為堿性催化劑、氯化鎂作為無機(jī)鹽催化劑，反應(yīng)溫度150 ℃，反應(yīng)時(shí)間4 h。