熊麗蓉，程 林，喻明潔，謝林利

（中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院，重慶 400038）

肺炎克雷伯菌Klebsiella pneumoniae（KPN）屬革蘭陰性桿菌（腸桿菌科），在健康人的腸道、皮膚、鼻子和咽喉中可無癥狀攜帶，主要使住院患者或免疫力低下人群致病，以呼吸道感染、血液感染和尿路感染常見［1-4］。隨著廣譜抗菌藥物的大量使用，多重耐藥菌、泛耐藥菌逐年增多，尤其是碳青霉烯類抗菌藥物耐藥細菌的增長，增加了臨床選藥的困難程度。耐藥菌會加重患者病情、延長住院時間、增加醫(yī)療負擔(dān)，升高患者感染率和病死率，給臨床治療帶來了困難［5-6］。為指導(dǎo)臨床更合理地應(yīng)用抗菌藥物并減緩或防止耐藥率的進一步升高，了解本地KPN 的耐藥性變遷非常重要。在此分析2014 年至2021 年某院臨床分離的KPN 耐藥性變遷，為抗菌藥物的合理應(yīng)用和預(yù)防控制感染工作提供實驗室依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)提取某院2014年1月至2021年12 月各臨床科室（包括門診和住院部）患者送檢培養(yǎng)標本中檢出KPN的報告。

1.2 方法

按《全國臨床檢驗操作規(guī)程》（第4 版）［7］對送檢標本進行細菌培養(yǎng)、分離與鑒定。藥物敏感性試驗（簡稱藥敏試驗）采用紙片擴散法（K-B 法）和最低抑菌濃度（MIC）法，結(jié)果判定參照美國臨床和實驗室標準協(xié)會（CLSI）標準。質(zhì)控菌株為銅綠假單胞菌（ATCC 27853）和大腸埃希菌（ATCC 25922），均由國家衛(wèi)生健康委臨床檢驗中心提供。藥敏試驗選用18種臨床常用抗菌藥物，即氨芐西林、哌拉西林、氨芐西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢吡肟、氨曲南、亞胺培南、美羅培南、阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、替加環(huán)素、復(fù)方磺胺甲噁唑。

1.3 觀察指標

根據(jù)該院住院患者抗菌藥物年消耗量及世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的限定日劑量（DDD），計算抗菌藥物用藥頻度（DDDs，DDDs=抗菌藥物年消耗量/DDD）并累計，以此計算抗菌藥物使用強度（AUD）。AUD =DDDs×100/（同期出院患者人數(shù)×同期患者平均住院天數(shù)）。統(tǒng)計KPN 的檢出率、標本類型、送檢科室。分析8年間KPN對18種臨床常用抗菌藥物的耐藥率差異。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用WHONET 5.6 軟件統(tǒng)計KPN 的檢出率、標本類型、送檢科室。采用SPSS 17.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析耐藥率，計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 KPN 檢出情況

KPN 2021年檢出最多，2017年檢出率最高；平均檢出率為13.28%，且不同年份檢出率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。詳見表1。

表1 2014年至2021年KPN檢出情況Tab.1 Detection of KPN from 2014 to 2021

2.2 主要病原菌的構(gòu)成變化趨勢

8 年間，臨床檢出的主要病原菌分別為KPN、大腸埃希菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌。2014 年至2015 年，大腸埃希菌檢出率排第一；2016 年至2021年，KPN檢出率連續(xù)居首位。詳見圖1。

圖1 2014年至2021年主要病原菌構(gòu)成變化趨勢Fig.1 Changes in the composition of major pathogens from 2014 to 2021

2.3 KPN 送檢標本類型及臨床科室分布

該菌送檢標本主要為痰液，其次為血液、分泌物、尿液等，詳見表2。該菌臨床送檢科室主要為腦外科，其次為兒科，詳見表3。

表2 KPN送檢標本類型分布（n=18 895）Tab.2 Distribution of specimen types of KPN（n=18 895）

表3 KPN的臨床送檢科室分布（n=18 895）Tab.3 Distribution of clinical departments submitting specimens of KPN（n=18 895）

2.4 KPN 的耐藥率及變化趨勢

KPN 對氨芐西林耐藥率最高（8 年間每年均不小于90.3%），對頭孢菌素類耐藥率較高（10.1%～84.4%）；對喹諾酮類（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星）的耐藥率為10.8%～55.9%；對氨基苷類（阿卡米星、慶大霉素）的耐藥率較低（1.2%～28.4%）；對碳青霉烯類中的亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為4.2%～15.6%和5.8%～52.6%；對替加環(huán)素的耐藥率最低（0～4.7%）。各抗菌藥物不同年份耐藥率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。詳見表4。

表4 2014年至2021年KPN對18種抗菌藥物的耐藥率（%）Tab.4 Resistance rates of KPN to 18 antibiotics from 2014 to 2021（%）

2.5 特殊KPN 檢出情況

產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶KPN（ESBLs-KPN）檢出率為6.64%～17.06%，其中2014 年最高，2019 年最低；耐碳青霉烯類KPN（CRKP）檢出率為3.06%～22.02%，其中2020年最低，2021年最高。詳見表5。

表5 2014年至2021年ESBLs肺炎克雷伯菌和CRKP的檢出情況（株/%）Tab.5 Detection of extended spectrum β-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae and carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae from 2014 to 2021（strain/%）

2.6 AUD

該院2014 年抗菌藥物AUD 低于全國和重慶市水平，2015 年起逐步上升，2017 年達峰值后逐步回落，2019年至2021年接近全國水平。詳見圖2。

圖2 2014年至2021年某院抗菌藥物AUD變化趨勢Fig.2 Changes of AUD in a hospital from 2014 to 2021

3 討論

KPN 既是臨床常見的條件致病菌，也是引起院內(nèi)感染的主要病原菌，易使免疫受損、基礎(chǔ)疾病重、接受侵入性操作等的患者出現(xiàn)肺部感染、血流感染及泌尿系統(tǒng)感染等，嚴重時還可引起膿毒癥、化膿性腦膜炎等致死率極高的急危重癥［8-11］。

本研究結(jié)果顯示，2014 年至2021 年該院檢出最多的病原菌是KPN，且該菌2016 年起連續(xù)6 年檢出率在病原菌中居首位，表明該院KPN 感染較嚴重，應(yīng)引起高度重視。8年間，該院分離的主要病原菌與文獻［12-13］2018 年和2019 年中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（CHINET）報道的前幾個細菌相同，但排序不一致，呈地域差異。8 年間，KPN 送檢標本最多的為痰液，提示該菌主要引起呼吸道感染，與秦智謙［14］、吳佳怡等［15］的報道結(jié)果一致；臨床科室送檢數(shù)排前3的分別為腦外科、兒科、急救部，腦外科和急救部的患者常進行手術(shù)、住院周期長、侵襲性醫(yī)療操作多，加之應(yīng)用多種廣譜抗菌藥物，均可能增加KPN 的感染概率。而兒科患者本身免疫系統(tǒng)還未完善，自身抵抗力弱，導(dǎo)致感染發(fā)生率增加。

近年來，隨著廣譜抗菌藥物的大量應(yīng)用，細菌耐藥性給臨床抗感染治療帶來了很大挑戰(zhàn)。KPN 被美國感染病協(xié)會列為院內(nèi)感染高度耐藥細菌“ESKAPE”（由屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、KPN、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬細菌首字母組成）之一［16］。因此，連續(xù)監(jiān)測KPN 對于判斷抗菌藥物的耐藥率有很大價值，可為臨床合理用藥提供依據(jù)。KPN 對氨芐西林的耐藥率很高，臨床需排除該用法；對酶抑制劑復(fù)方制劑中的哌拉西林他唑巴坦的耐藥率較低；對氨基苷類中的阿米卡星耐藥率較低，表明其具有較強的抗菌活性，但該類藥有耳、腎毒性，臨床應(yīng)用受限（多在聯(lián)合治療時應(yīng)用）［17］；對比全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（CARSS）2014年至2021年耐藥率［18-20］，該院頭孢菌素類的耐藥率和CARSS 中數(shù)據(jù)均呈逐步下降趨勢，而環(huán)丙沙星和左氧氟沙星的耐藥率和CARSS 一樣不斷升高，但該院環(huán)丙沙星的耐藥率大幅上升，而CARSS 中環(huán)丙沙星的耐藥率則上升較緩，需特別注意。此外，KPN 對碳青霉烯類的耐藥率和CARSS一樣均呈不斷升高態(tài)勢，該院亞胺培南耐藥率的上升率與CARSS中的數(shù)據(jù)相近，美羅培南上升較CARSS中的數(shù)據(jù)更快。因此，臨床應(yīng)更多關(guān)注CRKP檢出率較高的科室，加強對碳青霉烯類抗菌藥物的合理應(yīng)用及醫(yī)院感染的管理，以防止其耐藥率進一步上升；KPN 對替加環(huán)素的耐藥率最低，與曹身云等［21］報道的耐藥率基本一致，表明替加環(huán)素對KPN 有良好的體外抗菌活性，可用于治療CRKP的感染。

該院分離的ESBLs - KPN 在前4 年呈逐年下降趨勢，后4年呈波浪形窄幅波動；CRKP從2017年至2020年呈波浪形下降，但2021年又開始上升。雖然該研究顯示KPN 耐藥情況較嚴重，但從中也可發(fā)現(xiàn)，近半數(shù)抗菌藥物耐藥率在2017 年達峰值后呈下降或波浪形下降趨勢，其中下降較明顯的有氨芐西林舒巴坦、頭孢呋辛、阿米卡星、妥布霉素、復(fù)方磺胺甲噁唑等。這可能與該院近年來積極落實國家關(guān)于抗菌藥物臨床合理應(yīng)用政策，加強醫(yī)院感染控制所取得的成效相關(guān)，隨著醫(yī)院內(nèi)抗菌藥物應(yīng)用的規(guī)范化管理，尤其是對外科手術(shù)預(yù)防性使用抗菌藥物的限制，廣譜頭孢菌素類抗菌藥物的不合理應(yīng)用有所減少，故KPN 對許多抗菌藥物的耐藥率有所下降。另有研究報道，細菌對某種抗菌藥物的耐藥性可能與該類藥物的使用強度相關(guān)［22］。該院AUD 在2014 年低于全國和重慶市水平，從2015年開始上升，在2017年達最高值后開始回落，且KPN 對許多抗菌藥物的耐藥率變化也與該趨勢一致，說明KPN 對某些抗菌藥物的耐藥性會與后者同向變化，進一步說明KPN 的耐藥性與抗菌藥物的使用強度有一定相關(guān)性，計算后者可指導(dǎo)臨床合理應(yīng)用抗菌藥物，減少亂用、濫用現(xiàn)象的發(fā)生［23］。

綜上所述，該院2014 年至2021 年KPN 檢出率最高，其主要分布于腦外科、兒科、急救部，以引起呼吸道感染為主，對替加環(huán)素的耐藥率最低。許多抗菌藥物耐藥率已呈下降趨勢，表明該院對抗菌藥物的合理使用和感染控制等干預(yù)措施已獲成效，但仍需從以下幾個方面繼續(xù)加以改進。1）臨床醫(yī)師應(yīng)重視病原學(xué)檢查，應(yīng)根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選用抗菌藥物，避免經(jīng)驗性用藥和減少無指征應(yīng)用抗菌藥物；2）微生物室應(yīng)積極開展細菌耐藥性監(jiān)測，加強與臨床溝通；3）臨床藥師應(yīng)多深入臨床了解藥物應(yīng)用情況，協(xié)助醫(yī)師制訂個體化用藥方案，促進臨床合理用藥；4）醫(yī)院繼續(xù)加強對抗菌藥物合理使用的管理力度，做好相應(yīng)的醫(yī)院感染防控措施，加強環(huán)境衛(wèi)生學(xué)監(jiān)測，加強手衛(wèi)生管理制度，從而有效控制KPN的感染及傳播。