杜 迪，栗 靜，程 燁，戴 助

（湖北省腫瘤醫(yī)院，湖北 武漢 430079）

肺癌是全球致死人數(shù)最多的癌種，據(jù)全球最新癌癥負擔數(shù)據(jù)（GLOBCAN 2020）及我國國家癌癥中心2020 年更新的統(tǒng)計數(shù)據(jù)［1-2］，全球共有1 796 144 例腫瘤患者，我國有631 000 例患者死于肺癌。非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌患者的85%～90%，其中大多數(shù)患者確診時即為晚期或轉(zhuǎn)移性，已不適合手術切除。表皮生長因子受體（EGFR）基因突變在NSCLC 患者中最常見。其中超過85%的為第19 外顯子的缺失（E19 DEL）及第21 外顯子中第858 位亮氨酸由精氨酸取代（E21 L858R）［3-4］，而第20 外顯子插入（E20 ins）等突變較少見。其中部分患者存在多個EGFR基因位點的突變（即復合突變），或合并其他基因突變（即共突變）。酪氨酸激酶抑制劑（TKI）已成為EGFR基因敏感突變NSCLC患者的晚期一線治療方案，其緩解率為70%～80%，中位無進展生存期（mPFS）為10～12 個月［5-6］。TKI 較一線常規(guī)含鉑雙藥化學藥物治療（簡稱化療）已顯示出良好的緩解率與生存獲益［7-9］。但數(shù)據(jù)主要來自Ⅲ期、隨機、對照臨床試驗，且缺乏TKI 之間基于真實世界數(shù)據(jù)的比較。本研究旨在明確EGFR基因突變NSCLC患者的臨床特征及TKI 一線治療方案，并進一步分析突變類型、治療方案與療效之間的相關性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至11月在湖北省腫瘤醫(yī)院行EGFR基因突變檢測的NSCLC 患者280 例，排除病例記錄不完整患者7 例，實際納入273 例，患者均經(jīng)病理學檢查確診。統(tǒng)計患者的性別、年齡、吸煙史、腫瘤家族史、病理類型、腫瘤分期、腫瘤部位、淋巴結轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移等情況。TKI一線治療患者均隨訪至2021年5月31日或發(fā)生疾病進展（以先發(fā)生者為準）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 基因突變檢測及療效評價

患者標本包括手術標本、活檢物和外周血。采用血清/血漿核酸純化試劑盒提取患者DNA，以高通量測序儀進行基因測序，檢測范圍包括常見NSCLC 相關驅(qū)動基因改變（EGFR基因突變、ALK基因融合、HER2基因突變、BRAF基因突變、ROS1基因融合、MET基因突變、KRAS基因突變、MET基因擴增、RET基因融合）。EGFR基因常見單點突變定義為E19 DEL 和E21 L858R，少見單點突變定義為其他單點突變，復合突變定義為同一組織標本中檢測出至少2 個EGFR基因突變，共突變定義為同一組織標本中檢測出BRAF/KRAS/ROS1/MET/NTRK3等基因突變與EGFR基因突變同時存在?；颊呓邮躎KI 治療前均進行影像學檢查并由醫(yī)師依據(jù)實體瘤療效評價標準（RECIST，1.1 版）評估基線水平，PFS 定義為從接受TKI 一線治療開始至腫瘤進展或死亡的時間。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 患者臨床特征

結果見表1?；颊吣挲g31～85歲，中位年齡63 歲。

表1 納入患者臨床特征及與基因突變的相關性［例（%），n=273］Tab.1 Clinical characteristics of included patients and their correlation with gene mutations［case（%），n=273］

2.2 EGFR 突變的單因素分析

156 例（57.14%）患者檢測到EGFR基因突變。單因素分析結果顯示，E19 DEL 突變與女性（P=0.011）、無吸煙史（P=0.008）、腺癌（P=0.003）、腫瘤分期為Ⅳ期（P= 0.007）、淋巴結轉(zhuǎn)移（P= 0.033）、存在遠處轉(zhuǎn)移（P= 0.035）顯著相關，E21 L858R 突變與腺癌（P=0.006）顯著相關；共突變與腫瘤分期為Ⅳ期（P=0.013）和存在遠處轉(zhuǎn)移（P= 0.029）顯著相關；腫瘤分期為Ⅳ期（P=0.003）和存在遠處轉(zhuǎn)移（P=0.040）患者與經(jīng)TKI 一線治療后檢測到的E20 T790M 突變顯著相關。詳見表1。EGFR突變類型及頻率見表2。

表2 EGFR基因突變類型及頻率［例（%），n=156］Tab.2 EGFR gene mutation types and frequencies［case（%），n=156］

2.3 PFS 單因素分析及生存分析

156 例EGFR基因突變患者中，99 例接受TKI 一線治療，方案包括吉非替尼、?？颂婺帷⒎ㄌ婺?、厄洛替尼、奧希替尼。單因素分析結果顯示，性別（P=0.460）、年齡（P=0.785）、吸煙史（P=0.436）、腫瘤家族史（P=0.851）、病理類型（P=0.274）、腫瘤分期（P=0.496），均與PFS無相關性（P>0.05）。99 例患者的mPFS 為8.0 個月，其中共突變患者的PFS 最短，但不同突變、不同用藥患者間PFS 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P> 0.05）。患者臨床特征與PFS關聯(lián)分析結果見表3。Kaplan-Meier 生存曲線見圖1。

圖1 Kaplan-Meier無進展生存情況分析Fig.1 Kaplan-Meier curve analysis of PFS

表3 TKI一線治療患者臨床特征與PFS的相關性（n=99）Tab.3 Correlation of clinical characteristics and PFS in patients receiving TKI first-line treatment（n=99）

3 討論

目前，TKI 已成為晚期NSCLCEGFR基因敏感突變患者的一線治療方案。EGFR致癌突變引起酪氨酸激酶結構域介導的信號通路被激活，TKI 通過與EGFR 酪氨酸激酶胞內(nèi)結構域結合，中止EGFR 的自磷酸化，抑制下游信號通路［10］，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。如在肺癌中，TKIs 通過阻斷RAS - RAF - MEK - ERK、PI3K -AKT-mTOR 和JAK-STAT3 等與細胞轉(zhuǎn)移、增殖和抑制細胞凋亡相關的信號通路［11-13］，致腫瘤細胞生長停滯和凋亡［14］。

本研究中首先分析了EGFR基因突變類型與臨床特征的相關性，結果超半數(shù)檢測到EGFR基因突變，并涵蓋多種突變類型，其中共突變主要涉及KRAS/MET擴增/NTRK3融合。相關性分析結果顯示，女性、無吸煙史、腺癌、存在淋巴結轉(zhuǎn)移、腫瘤分期為Ⅳ期和存在遠處轉(zhuǎn)移患者與EGFRE19 DEL 突變存在相關性；EG?FRE21 L858R 突變僅與腺癌相關。腫瘤分期為Ⅳ期、存在遠處轉(zhuǎn)移患者發(fā)生共突變和一線TKI 治療后E20T790M 耐藥突變的風險更高。在既往的研究報道中，EGFR基因突變NSCLC 患者多見于腺癌、女性、無吸煙史、東亞人群［3，15-17］。這一結論與本次觀察到的E19 DEL 突變情況一致，但E21 L858R 僅觀察到與腺癌有相關性，這種差異可能與樣本量較小有關。

本研究中隨后對第1，2，3 代TKI 的療效進行了分析。結果顯示，不同治療方案、不同EGFR基因型患者間PFS 均無顯著差異。可見，攜帶EGFR基因突變的NSCLC 患者，無論是何種基因突變類型抑或接受何種治療方案，均能從TKI 治療中獲益，這一結論與既往研究一致［18-21］。但本研究中觀察到，服用第3 代TKI 奧希替尼患者的PFS與其他患者間比較無統(tǒng)計學差異，這一結論與FLAURA 研究相悖。這5例患者均為晚期且存在遠處轉(zhuǎn)移，其中2 例患者為全身多發(fā)轉(zhuǎn)移，加之納入樣本量較少，結果可能存在偏倚。同時，由于TKIs 序貫治療策略，患者在未發(fā)生進展的情況下序貫藥物對一線治療藥物PFS的影響（如藥物可及性、經(jīng)濟狀況、不良反應等）導致更改治療方案等混雜因素未納入本研究中，致使該部分結論的臨床價值有限，有待納入更多樣本數(shù)據(jù)及相關因素，進一步分析，以評估第3 代TKI 在真實世界中的療效。因此，在一線TKI 藥物選擇上應納入更多考量因素，如基礎疾病和合并用藥，對于既往存在心臟疾病，尤其是Q - T 間期延長的患者，應盡量避免選用奧希替尼；患者如長期服用質(zhì)子泵抑制劑，則勢必影響吉非替尼、厄洛替尼、達可替尼的療效［22-25］。

綜上所述，本研究報告了基于真實世界數(shù)據(jù)的NSCLC 患者的臨床特征與EGFR基因突變類型的相關性，以及不同TKI 一線治療方案的療效差異，可為臨床治療不同EGFR基因突變NSCLC患者提供一定參考。但本研究屬回顧性研究，存在局限性，且患者數(shù)據(jù)來源于單中心，樣本量較小，復合突變及共突變患者的進一步療效分析尚需更大樣本量的數(shù)據(jù)支持。