江文利, 張 琳, 李君瑤, 許溟宇, 張 捷, 董春玲

（吉林大學(xué)第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，吉林 長(zhǎng)春 130041）

肺癌的病理類型以肺腺癌最為常見(jiàn)。對(duì)于存在表皮生長(zhǎng)因子受體 （epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者，EGFR- 酪氨酸激酶抑制劑 （tyrosine kinase inhibitor，TKI）靶向治療為目前標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案。隨著靶向治療時(shí)間的延長(zhǎng)，獲得性耐藥事件的發(fā)生難以避免，部分患者因此出現(xiàn)疾病進(jìn)展，患者預(yù)后受到嚴(yán)重影響［1］。賽沃替尼為我國(guó)自主研制的小分子選擇性間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（mesenchymalepidermal transforming factor，MET）抑制劑［2］，目前國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼靶向治療EGFR-TKI 耐藥伴發(fā)MET 擴(kuò)增的NSCLC 并發(fā)腦轉(zhuǎn)移的病例報(bào)道。本院1 例中年女性EGFR 基因敏感突變陽(yáng)性肺腺癌患者，采用?？颂婺岚邢蛑委熀蟪霈F(xiàn)T790M 突變相關(guān)獲得性耐藥，改用第3 代EGFR-TKI 奧希替尼靶向治療后再次出現(xiàn)獲得性耐藥，該患者同時(shí)存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）受累情況，基因檢測(cè)結(jié)果提示為MET 基因擴(kuò)增，改用奧希替尼聯(lián)合安羅替尼效果欠佳，最終選用奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼治療，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料患者，女性，47 歲，因咳嗽、咳痰伴活動(dòng)后呼吸困難3 d，加重1 d，于2021 年9 月26 日就診于本科?；颊?019 年3 月11 日于本院門診行CT 檢測(cè)結(jié)果顯示：右肺下葉肺門占位（圖1A 和圖1B）。完善纖維支氣管鏡檢查，獲取組織標(biāo)本明確診斷為肺腺癌。之后患者就診于外院，組織標(biāo)本基因檢測(cè)結(jié)果為EGFR 基因第19 外顯子非移碼缺失突變，綜合患者情況后選擇口服靶向藥物?？颂婺幔?25 mg，每日3 次）。2020 年9 月12 日再次于外院行血液基因檢測(cè)顯示Exon20-T790M 突變，考慮存在埃克替尼耐藥，故改用第3 代靶向藥物奧希替尼（80 mg，每日1 次）規(guī)律口服治療，2 個(gè)月后于本院復(fù)查胸部CT 顯示病灶面積較初次檢測(cè)時(shí)減少（圖1C 和1D），且出現(xiàn)鈣化灶，患者肺部病變控制尚可。2021 年7 月于本院門診多次復(fù)查胸部CT 顯示：均較前未見(jiàn)明顯變化，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression free survival，PFS）為8 個(gè)月。2021 年9 月10 日患者于本院門診復(fù)查胸部CT 顯示右肺下葉肺門影增大（圖1E 和1F），于9 月26 日因咳嗽、咳痰伴呼吸困難就診于本科，患者主述偶有頭暈，其余無(wú)明顯不適。既往無(wú)吸煙史，無(wú)腫瘤相關(guān)家族遺傳病史。入院查體：胸式呼吸正常，呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)稱，雙肺呼吸音清，全身淺表淋巴結(jié)未見(jiàn)明顯腫大。

圖1 NSCLC 患者靶向治療過(guò)程中胸部CT 影像Fig.1 Chest CT images of NSCLC patient during targeted therapy

1.2 輔助檢查入院后完善相關(guān)檢查：細(xì)胞角蛋白19 水平：3.05 μg·L－1。MRI 頭部平掃：左側(cè)額葉異常信號(hào)，考慮為轉(zhuǎn)移瘤。全身骨顯像：雙側(cè)膝關(guān)節(jié)放射性濃聚，不排除退變所致。纖維支氣管鏡檢查：右肺中間干Ca，取部分肺組織行基因檢測(cè)。基因檢測(cè)結(jié)果回報(bào)：EGFR 基因第19 外顯子非移碼缺失突變，MET 基因拷貝數(shù)擴(kuò)增。血常規(guī)和生化檢查未見(jiàn)異常。

1.3 診斷和治療結(jié)合患者癥狀、體征、入院后相關(guān)檢查和既往病史，明確診斷為肺腺癌及腦繼發(fā)惡性腫瘤。給予抗腫瘤綜合治療，結(jié)合患者癥狀和胸部CT 改變，考慮患者肺惡性腫瘤并存在進(jìn)展，同時(shí)患者新發(fā)腦部轉(zhuǎn)移，實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）等級(jí)為疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），考慮存在奧希替尼耐藥，并與MET 基因擴(kuò)增相關(guān)，與患者及其家屬溝通，建議加用賽沃替尼進(jìn)行治療，但因經(jīng)濟(jì)原因患者未采用，改用奧希替尼聯(lián)合安羅替尼靶向治療，經(jīng)對(duì)癥及支持治療，患者癥狀好轉(zhuǎn)后出院。出院后患者規(guī)律口服靶向藥物：奧希替尼（80 mg，每日1 次）和安羅替尼（12 mg，每日1 次）。

2021 年12 月26 日患者因咳嗽、咳痰伴呼吸困難1 周再次就診于本科，入院后胸部CT 顯示右肺下葉病灶和右肺門影較之前略增大，患者肺部病變較3 個(gè)月前明顯進(jìn)展（圖1G 和1H）。MRI 頭部直接增強(qiáng)掃描：雙側(cè)額葉轉(zhuǎn)移瘤體積增大，腦內(nèi)新發(fā)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。全身骨顯像：左側(cè)膝關(guān)節(jié)放射性濃聚。結(jié)合患者癥狀體征和輔助檢查結(jié)果，考慮患者肺惡性腫瘤及腦繼發(fā)轉(zhuǎn)移瘤均進(jìn)展，目前奧希替尼聯(lián)合安羅替尼治療效果欠佳，再次與患者及其家屬溝通，最終改用奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼靶向治療，同時(shí)給予對(duì)癥及支持治療，患者癥狀緩解后出院。出院后患者規(guī)律口服奧希替尼和賽沃替尼靶向治療：奧希替尼（80 mg，每日1 次）和賽沃替尼（600 mg，每日1 次）。2022 年2 月8 日患者于本院門診復(fù)查胸部CT 顯示：與2021 年12 月26 日CT影像比較，右肺下葉病變明顯變??；右肺下葉內(nèi)側(cè)基底段支氣管腔未見(jiàn)變窄，背段支氣管變窄；升主動(dòng)脈右側(cè)結(jié)節(jié)影縮?。▓D1I 和1J）。頭部MRI 平掃顯示較之前明顯好轉(zhuǎn)，患者血常規(guī)和肝腎功均未見(jiàn)異常，患者無(wú)明顯不適，且Karnofsky 功能狀態(tài)（karnofsky performance status，KPS）評(píng)分≥90 分，生活質(zhì)量較高。當(dāng)前EGFR-TKI 聯(lián)合MET-TKI 的雙通路抑制模式可明顯改善治療效果，患者肺部病變明顯控制，CNS 受累情況較之前明顯好轉(zhuǎn)，且無(wú)不良反應(yīng)事件發(fā)生。3 個(gè)月后患者再次于本院門診復(fù)查胸部CT（圖1K 和1L）：升主動(dòng)脈右側(cè)結(jié)節(jié)影面積較之前減?。活^部MRI 平掃：左側(cè)額葉存在新發(fā)病灶，患者情況明顯好轉(zhuǎn)，且肺部病變較3 個(gè)月之前得到進(jìn)一步控制，當(dāng)前奧希替尼和賽沃替尼聯(lián)合靶向治療方案可有效控制患者肺部腫瘤進(jìn)展，患者獲得4 個(gè)月PFS?；颊咧委熯^(guò)程中MRI 影像見(jiàn)圖2。

圖2 NSCLC 患者靶向治療過(guò)程中頭部MRI 影像Fig.2 Head MRI images of NSCLC patient during targeted therapy

1.4 患者靶向治療方案的變化和療效2019 年3 月肺腺癌診斷明確EGFR-19 外顯子缺失突變，給予?？颂婺嶂委煟?25 mg，每日3 次）。2020 年9 月12 日基因檢測(cè)提示存在?？颂婺岖@得性耐藥（EGFR-20 外顯子T790 突變），改用奧希替尼治療（80 mg，每日1 次）。2021 年9 月10 日肺部病變進(jìn)展并伴發(fā)腦轉(zhuǎn)移，基因檢測(cè)提示存在奧希替尼獲得性耐藥（EGFR-19 外顯子突變+MET 擴(kuò)增），改用奧希替尼（80 mg，每日1 次）聯(lián)合安羅替尼（12 mg，每日1 次）治療。2021 年12 月28 日患者影像學(xué)復(fù)查結(jié)果提示奧希替尼聯(lián)合安羅替尼治療效果欠佳，改為奧希替尼（80 mg，每日1 次）聯(lián)合賽沃替尼（600 mg，每日1 次）治療。2022 年2 月8 日患者影像學(xué)復(fù)查結(jié)果提示肺部病變較之前明顯好轉(zhuǎn)，腦部病變控制良好。2022 年5 月9 日患者影像學(xué)復(fù)查結(jié)果提示肺部病變較之前進(jìn)一步好轉(zhuǎn)，腦部病變得到控制。

2 討 論

肺癌目前是全世界最常見(jiàn)惡性腫瘤之一，最新數(shù)據(jù)［3］表明：肺癌在全球范圍的腫瘤發(fā)病率僅次于乳腺癌，排名第二位，且為癌癥死亡的主要原因。肺癌并發(fā)癥多，預(yù)后不良，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，因此肺癌的相關(guān)作用機(jī)制和治療方式一直為國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注重點(diǎn)。我國(guó)女性肺癌患者組織學(xué)類型以肺腺癌最為多見(jiàn)，且在非吸煙人群中所占百分率逐年升高，其原因可能與室內(nèi)外空氣污染和固體燃料的使用有關(guān)［4］。該患者為中年女性，肺腺癌診斷明確，首次基因檢測(cè)結(jié)果提示存在EGFR第19 外顯子非移碼缺失突變，EGFR 第19 外顯子突變已被確定為導(dǎo)致NSCLC 致病的驅(qū)動(dòng)因素，其為我國(guó)女性非吸煙肺腺癌患者常見(jiàn)突變亞型。EGFR 是首個(gè)作為惡性腫瘤治療靶點(diǎn)的生長(zhǎng)因子受體，EGFR基因突變陽(yáng)性的腫瘤患者對(duì)TKI 具有高度敏感性，且治療效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)鉑類化療方案［5］，為該類患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，但部分NSCLC 患者會(huì)在EGFR-TKI 靶向治療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

鹽酸埃克替尼為我國(guó)自主研發(fā)的針對(duì)EFGR 突變患者的靶向治療藥物，常見(jiàn)不良反應(yīng)包括皮疹和腹瀉，其療效與吉非替尼相似，且安全性更好，患者耐受性更強(qiáng)，故被廣泛應(yīng)用于我國(guó)EGFR 突變陽(yáng)性的晚期NSCLC 患者［6-7］。?？颂婺釣镋GFR 突變臨床靶向治療的一線藥物，可明顯改善患者總生存期及PFS，療效優(yōu)于傳統(tǒng)一線化療方案，且EGFR 第19 外顯子缺失突變患者對(duì)其更為敏感［8-9］。但在第一代EGFR-TKI 治療10～14 個(gè)月后，大部分癌癥患者將出現(xiàn)耐藥［1，10］。T790M 已被證實(shí)是導(dǎo)致EGFR-TKI 獲得性耐藥的最常見(jiàn)機(jī)制［11］。MATSUO 等［12］研究證實(shí)：EGFR 第19 外顯子缺失突變患者具有獨(dú)特的生物學(xué)表型，更易發(fā)生T790M 突變，該類患者耐藥機(jī)制與T790M 突變導(dǎo)致腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）親和力增加和可逆性EGFR-AKI 與EGFR的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合能力降低有關(guān)［13］。該患者應(yīng)用?？颂婺崞陂g未出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)事件，但患者于治療1 年半后出現(xiàn)埃克替尼獲得性耐藥，基因檢測(cè)提示存在TKI 耐藥相關(guān)基因異常（Exon20-T790M 突變）。遂改用第3 代EGFR-TKI 即口服奧希替尼繼續(xù)抗腫瘤靶向治療。

J?NNE 等［14］發(fā)現(xiàn)：采用第一代EGFR-TKI后出現(xiàn)獲得性T790M 突變相關(guān)耐藥的患者對(duì)于奧希替尼具有良好的反應(yīng)性和安全性。奧希替尼為臨床可使用的第3 代EGFR-TKI，為強(qiáng)效和不可逆的EGFR 抑制劑，對(duì)T790M 突變患者具有高度選擇性和敏感性，單一藥物治療即可取得顯著效果，于2018 年被作為存在EGFR 突變陽(yáng)性晚期NSCLC 患者的一線治療藥物［14-15］。臨床試驗(yàn)［16］顯示：奧希替尼的常見(jiàn)不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹和惡心等，不良反應(yīng)較輕微，且與劑量有關(guān)聯(lián)。在奧希替尼長(zhǎng)期靶向治療過(guò)程中，獲得性耐藥同樣不可避免，多發(fā)生在一線治療的1 年后［17］；其機(jī)制可能包括獲得性EGFR 突變、獲得性基因擴(kuò)增、獲得性基因融合和胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶（phosphoinositide 3-kinase，PIK3）通路異常等。MET 擴(kuò)增屬于EGFR 非依賴性機(jī)制之一。MET 過(guò)度表達(dá)將激活人表皮生長(zhǎng)因子受體3 磷酸化及PI3K-蛋白激酶B （protein kinase B，Akt）下游信號(hào)通路，使細(xì)胞增殖不受控制，且該類患者多同時(shí)存在T790M 突變?nèi)笔В?8-19］。

研究［20］表明：EGFR 第19 外顯子缺失突變NSCLC 患者具有獨(dú)特的腦轉(zhuǎn)移模式。國(guó)內(nèi)學(xué)者［21］發(fā)現(xiàn)：T790M 突變患者腦轉(zhuǎn)移率超過(guò)80%。CNS受累可降低腫瘤患者生活質(zhì)量并縮短患者總生存期，EGFR-TKI 的臨床應(yīng)用可在一定程度上降低患者CNS 轉(zhuǎn)移的概率，但隨著患者總生存期的延長(zhǎng)，CNS 受累的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)法完全避免［22］。該患者在規(guī)律口服奧希替尼治療12 個(gè)月后復(fù)查胸部CT 發(fā)現(xiàn)胸部病變進(jìn)展，同時(shí)出現(xiàn)腫瘤腦轉(zhuǎn)移情況?；驒z測(cè)結(jié)果提示患者存在EGFR 第19 外顯子缺失突變和MET 擴(kuò)增，既往T790M 突變已轉(zhuǎn)陰，考慮存在奧希替尼相關(guān)EGFR 非依賴性獲得性耐藥。

LE 等［23］研究顯示：對(duì)于奧希替尼靶向治療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者，繼續(xù)使用奧希替尼較停止使用奧希替尼并改為放療者獲得更長(zhǎng)的總生存期，盡管部分患者對(duì)奧希替尼存在獲得性耐藥，但對(duì)于存在MET 擴(kuò)增的患者單一使用奧希替尼或其他第3 代EGFR-TKI 治療效果欠佳［24］。對(duì)于存在EGFR-TKI 獲得性耐藥患者的后續(xù)治療，目前臨床上可供選擇的替代療法包括TKI 聯(lián)合傳統(tǒng)化學(xué)治療方案、TKI 聯(lián)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑、TKI 聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑和新興靶向藥物。結(jié)合該患者情況建議其更改治療方案為奧希替尼聯(lián)合新興靶向藥物賽沃替尼治療，但患者因經(jīng)濟(jì)原因并未應(yīng)用，后選用奧希替尼聯(lián)合安羅替尼靶向方案。安羅替尼是一種多靶點(diǎn)TKI，可抑制腫瘤血管生成和生長(zhǎng)。研究［25］表明：發(fā)生奧希替尼獲得性耐藥后，選擇安羅替尼聯(lián)合奧希替尼可控制疾病進(jìn)展，且?jiàn)W希替尼被認(rèn)為可降低EGFR 突變NSCLC 患者臨床進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)［26］。該患者在口服奧希替尼聯(lián)合安羅替尼藥物治療2 個(gè)月后，肺部病變出現(xiàn)明顯進(jìn)展，且腦轉(zhuǎn)移瘤較之前多發(fā)，提示該患者應(yīng)用奧希替尼聯(lián)合安羅替尼方案抑制疾病進(jìn)展效果欠佳。與患者溝通后，更改治療方案為奧希替尼聯(lián)合MET抑制劑賽沃替尼。

奧希替尼和MET 抑制劑聯(lián)用被認(rèn)為是目前臨床靶向治療的新興方案，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)EGFR 及MET 基因突變的靶向治療，控制疾病進(jìn)展，延緩患者生存期［27］。已有研究［17］證實(shí)奧希替尼與賽沃替尼聯(lián)用的可行性和耐受性。多中心試驗(yàn)［17-28］結(jié)果顯示：二者聯(lián)用對(duì)于出現(xiàn)MET 擴(kuò)增相關(guān)耐藥患者可取得良好臨床效果，常見(jiàn)不良反應(yīng)包括惡心、皮疹和嘔吐等。賽沃替尼為我國(guó)自主研發(fā)的用于NSCLC 治療的MET 抑制劑，于2021 年6 月被批準(zhǔn)上市，廣泛用于臨床治療［2］。與第一和第二代EGFR-TKI 比較，奧希替尼對(duì)血腦屏障的滲透作用更明顯，且治療效果優(yōu)于鉑類及培美曲塞等化療方案［29-30］。因此，在聯(lián)合賽沃替尼后，存在奧西替尼耐藥所致疾病進(jìn)展伴發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者仍可從奧希替尼治療中獲益。該患者在口服奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼1 個(gè)月和4 個(gè)月后，2 次復(fù)查胸部CT 及頭部MRI 顯示均較更改治療方案前好轉(zhuǎn)，肺部腫瘤體積較之前明顯縮小，且復(fù)查頭部MRI 提示腦轉(zhuǎn)移瘤較之前得到控制，目前兩藥聯(lián)合靶向治療對(duì)于患者疾病控制取得顯著效果，后續(xù)長(zhǎng)期療效仍有待進(jìn)一步觀察。

NSCLC 的高發(fā)病率和低生存率嚴(yán)重危害人類的健康，隨著EGFR-TKI 的研究深入和臨床應(yīng)用，EGFR 基因突變陽(yáng)性NSCLC 患者的臨床治療已取得里程碑式進(jìn)展，預(yù)后得到顯著改善，但治療期間獲得性耐藥是影響EGFR 突變陽(yáng)性NSCLC 患者長(zhǎng)期靶向治療的主要障礙。T790M 突變被認(rèn)為是導(dǎo)致EGFR 突變陽(yáng)性NSCLC 患者獲得性耐藥的最常見(jiàn)原因，奧希替尼單藥治療可取得良好的臨床效果，但MET 擴(kuò)增被認(rèn)為與患者出現(xiàn)第三代EGFRTKI 耐藥有關(guān)聯(lián)［11，14，30］，最終導(dǎo)致患者疾病進(jìn)展。目前對(duì)于MET 擴(kuò)增導(dǎo)致奧西替尼耐藥患者，1 期臨床試驗(yàn)結(jié)果提示奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼方案療效尚可［28］。

綜上所述，該患者在疾病出現(xiàn)進(jìn)展并最終采用奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼后，在控制疾病進(jìn)展方面取得明顯效果。但由于該藥臨床上市時(shí)間較短，長(zhǎng)期用藥后相關(guān)不良反應(yīng)和疾病控制效果仍待進(jìn)一步臨床研究。