馬 園, 楊 帥, 王瑤琪, 孟憲瑛

（吉林大學第一醫(yī)院普通外科中心甲狀腺外科，吉林 長春 130021）

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)其病理特征可分為甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、甲狀腺濾泡癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）、甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）、甲狀腺 低 分 化 癌 （poorly differentiated thyroid carcinoma，PDTC）和 甲 狀 腺 未 分 化 癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC），其中PTC 最為常見，約占全部甲狀腺癌的90%，而PTC 和FTC 合稱為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）。2020 年全球185 個國家36 種癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)［1］顯示：全球新增甲狀腺癌患者586 202 例，占全部新增癌癥患者的3.0%，其中男女患者比例約為1∶3。DTC 在育齡期女性中較為常見，研究［2］顯示：DTC 是僅次于乳腺癌的第二常見的妊娠相關惡性腫瘤，其發(fā)病率為14/10萬，其中有75%的患者于產(chǎn)后12個月內(nèi)確診。NOBRE等［3］研究表明妊娠對DTC 的預后無明顯影響，DRIOUICH 等［4］的研究也證實了該結(jié)論。而DTC患者妊娠期間主要激素水平對DTC 發(fā)生發(fā)展的影響尚未完全闡明，現(xiàn)對DTC 患者妊娠期間激素水平變化與DTC 發(fā)生發(fā)展的影響進行綜述，為妊娠期甲狀腺癌防治提供科學依據(jù)。

1 妊娠期間甲狀腺激素水平變化

妊娠是一個復雜且精細的生理過程，在此期間女性激素水平變化和代謝需求的改變會引起甲狀腺的一系列變化，主要包括甲狀腺素結(jié)合球蛋白（thyroxine binding globulin，TBG）、三碘甲狀腺原氨 酸 （triiodothyronine，T3）、甲 狀 腺 素（thyroxine，T4）、促甲狀腺激素 （thyroidstimulating hormone，TSH）和甲狀腺攝碘率［5］。妊娠期間在高水平雌激素刺激下，TBG 在肝臟內(nèi)激素合成水平也隨之升高，從妊娠6～10 周開始，第20 周激素水平達到峰值，且持續(xù)整個孕期，峰值較基礎值升高2～3 倍［6］。雌激素還能改變TBG的糖基化反應，從而延長其半衰期。TBG 表達水平升高導致總T3 和T4 水平升高，TBG 與T4 的親和力較T3 高20 倍，因此T4 水平的變化與TBG 的關系更為密切，而游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）和游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）水平略降低［5］。FT3 和FT4 水平降低通過負反饋調(diào)節(jié)機制促進TSH 的分泌。除雌激素外，妊娠期間人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）水平變化尤為明顯，在妊娠3 個月時達到峰值。hCG 與TSH 有相似的化學結(jié)構，均由α 和β 鏈組成，α 鏈結(jié)構相同，主要區(qū)別在于β 鏈。由于二者化學結(jié)構相似，hCG 對甲狀腺細胞的TSH 受體有一定刺激作用，是 TSH 受體的弱激動劑［7］。該作用可以導致妊娠第8～14 周下丘腦-垂體-甲狀腺軸受到抑制，使血清hCG 水平與血清TSH 水平呈現(xiàn)一種鏡像關系［8］。人體中存在3 種甲狀腺素脫碘酶，其中Ⅲ型脫碘酶（type Ⅲdeiodinase，D3）主要存在于胎盤中，在女性妊娠期間使T4 脫碘成為反式T3，從而形成了胎兒低T3 和高反式T3 的甲狀腺激素構成特點［8］。正常情況下，成人每日攝碘量應為100～150 μg·d－1，孕婦每日攝碘量應達到200 μg·d－1。其原因是妊娠期間T4 的產(chǎn)生增加了50%，而碘是T4 合成的基本原料；胎盤中的D3 降解部分T4；妊娠期間腎小球濾過率增加，腎臟對碘的清除率增加［9-10］。因此妊娠期間女性碘的補充十分重要。

2 DTC 患者妊娠期間雌激素與DTC 的關系

雌激素是一種低相對分子質(zhì)量天然類固醇激素，主要包括雌酮、雌二醇（estradiol，E2）和雌三醇（estriol，E3）。E3 主要由胎盤產(chǎn)生，僅在妊娠期間發(fā)揮作用［11］。E2 活性最高，妊娠前6 周雌激素主要來自卵巢，之后主要由胎盤合體滋養(yǎng)層細胞合成。研究［12］證實：持續(xù)的雌激素暴露或雌激素信號傳導失調(diào)與多種類型的癌癥有關，特別是乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌，而TAKAGI 等［13］在誘導大鼠甲狀腺腫瘤形成模型的動物試驗中發(fā)現(xiàn)雌激素能明顯增加甲狀腺癌的發(fā)生率。

E2 主要通過雌激素受體（estrogen receptor，ER）發(fā)揮其生物學效應，ER 主要分為雌激素受體α（estrogen receptor-α，ERα）、雌激素受體β（estrogen receptor- β，ERβ）和雌激素膜受體（estrogen membrane receptor，mER）。ERα 和ERβ是細胞內(nèi)受體，與雌激素結(jié)合形成穩(wěn)定的二聚體后進入細胞核，與其下游不同靶基因的啟動子區(qū)域中的雌激素反應元件（estrogen response element ，ERE）結(jié)合，從而激活下游基因表達，介導雌激素的基因信號傳導作用［14］。G 蛋白偶聯(lián)受體（G-protein coupled receptor，GPR）30 是雌激素的mER，與雌激素結(jié)合后可迅速激活磷脂酰肌醇3 激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）和細胞外信號調(diào)控激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2 等信號通路，介導雌激素的非基因信號快速調(diào)節(jié)［12］。研究［15］表明：ERα 和ERβ 在甲狀腺的正常組織和癌組織中均有表達。VIVACQUA 等［16］發(fā)現(xiàn)E2 可通過GPR30 誘導甲狀腺癌細胞增殖。

2.1 雌激素促進甲狀腺癌細胞增殖E2 對甲狀腺癌細胞增殖的刺激作用與周期蛋白D1（Cyclin D1）的表達增加有關［17］。研究［18］表明：Cyclin D1 基因轉(zhuǎn)錄起始點的上游存在雌激素反應性調(diào)節(jié)區(qū)域，E2 可通過基因途徑促進Cyclin D1 表達，而CyclinD1 在調(diào)節(jié)細胞周期由G1期向S 期轉(zhuǎn)化過程中起關鍵作用。多項研究［19-21］證實：E2 對生長因子依賴性信號通路具有一定的影響，E2 可使絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activation protein kinase，MAPK）、ERK1 和ERK2 在甲狀腺癌細胞中高度磷酸化，從而激活MAPK 信號級聯(lián)反應，促進細胞周期轉(zhuǎn)化，進而提高細胞增殖及存活能力［17］。

2.2 雌激素抑制甲狀腺癌細胞凋亡B 細胞淋巴瘤2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白家族是細胞凋亡調(diào)控的影響因子之一，KOSSMEHL 等［22］發(fā)現(xiàn)：該家族成員中的Bcl-2 與甲狀腺癌細胞的凋亡存在關聯(lián)。ZENG 等［23］發(fā)現(xiàn)：E2 主要通過ERα 誘導Bcl-2 的產(chǎn)生，抑制線粒體介導的凋亡途徑，進而抑制甲狀腺癌細胞凋亡。

2.3 雌激素促進甲狀腺癌細胞侵襲和轉(zhuǎn)移RAJORIA等［24］發(fā)現(xiàn)：雌激素能增加甲狀腺癌細胞的黏附和遷移能力，使其更具有侵襲性。鈣黏蛋白-連環(huán)蛋白復合物相關蛋白下調(diào)已被證實與體外和體內(nèi)癌癥增殖、黏附、遷移和侵襲有關聯(lián)［25-26］。雌激素主要通過下調(diào)β-連環(huán)蛋白的表達實現(xiàn)促進甲狀腺癌細胞侵襲及轉(zhuǎn)移。DONG 等［27］認為：E2 通過下調(diào)E-鈣黏蛋白、上調(diào)波形蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）誘導甲狀腺癌細胞轉(zhuǎn)移，但該結(jié)論僅限于典型的PTC細胞系。直徑2 mm 以上的腫瘤生長需依賴于血管生成過程，其可提供必要的營養(yǎng)物質(zhì)，如氧氣、蛋白水解酶、激素和其他生長因子，均為腫瘤擴張和潛在轉(zhuǎn)移所必需的［28-29］。20 世紀末學者［30］發(fā)現(xiàn)：PTC 患者血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達水平高于正常或良性甲狀腺者。KAMAT 等［31］研究顯示：雌激素能刺激甲狀腺癌細胞分泌VEGF，且這一過程能被ER抑制劑緩解，提示VEGF 的分泌是通過ER 調(diào)節(jié)的。雌激素通過ER 和VEGF 促進腫瘤微環(huán)境中血管生成，進而促進了甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展。

3 DTC 患者妊娠期間hCG 與DTC 的關系

hCG 是由胎盤合體滋養(yǎng)層細胞分泌的一種糖蛋白激素，與TSH 和LH 同屬于糖蛋白激素家族，由α 亞基和β 亞基組成，其中α 亞基是糖蛋白激素家族所共有的［32］。糖蛋白激素受體是G 蛋白耦聯(lián)跨膜受體家族的成員，其在跨膜結(jié)構域中具有＞70%的同源性，主要區(qū)別在于與激素結(jié)合的細胞外結(jié)構域的氨基末端。在細胞外結(jié)構域中，hCG 受體與TSH 受體具有45%的同源性［33］。hCG 與TSH 自身及其受體的結(jié)構同源性是hCG 與TSH 受體反應性的基礎，表明hCG 和TSH 在功能上相互影響。hCG 與其受體結(jié)合可促進子宮內(nèi)皮細胞遷移和血管生成，在腫瘤發(fā)生發(fā)展方面具有一定的影響［34］。研究［35］顯示：TSH 與甲狀腺癌的發(fā)展有密切關聯(lián)，TSH 可以通過刺激VEGF 分泌誘導新血管生成，TSH 信號傳導在BRAF 基因（V600E）誘導的甲狀腺腫瘤小鼠模型中更具侵襲性［36］。hCG 和TSH 均對腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移有影響，且二者在功能上可相互影響，但目前尚未證實hCG 與DTC 的發(fā)生發(fā)展有明顯的關聯(lián)。

4 DTC 患者妊娠期間孕激素與DTC 的關系

孕激素和雌激素均為胎盤合體滋養(yǎng)層細胞分泌的類固醇激素。孕酮（progesterone，P）在維持妊娠方面發(fā)揮重要作用。P 對靶組織的作用是由孕酮受體（progesterone receptor ，PR）介導的，PR 屬于核激素受體超家族，是配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)特定靶基因組的表達［37］。VANHOEVEN 等［38］發(fā)現(xiàn)：在多種腫瘤性和非腫瘤性甲狀腺組織中可檢測到孕激素受體蛋白，且濃度高于正常甲狀腺組織，VANNUCCHI 等［39］研究了182 例女性和男性甲狀腺癌患者中ERα 和PR 表達，發(fā)現(xiàn)ER 和PR 的表達率分別為66.5%和 75.8%。AHN 等［40］發(fā)現(xiàn)：PTC患者ERα表達率為40.4%，ERβ1表達率為83.7%，PR表達率為71.3%，與VANNUCCHI等［39］的結(jié)論相似。上述研究結(jié)果均提示甲狀腺癌組織中存在ER 和PR 表達。PR 在癌細胞增殖中起關鍵作用，可以通過基因途徑和非基因途徑發(fā)揮作用。孕激素不僅能夠刺激與細胞周期相關的基因表達，還可以抑制與細胞生長相關的基因表達［41］。HURD 等［42］發(fā)現(xiàn)：孕激素下調(diào)了腫瘤抑制蛋白p53 的表達，從而促進了癌細胞的增殖。此外，關于人類乳腺癌細胞系的研究［43］表明：絕大部分PR 陽性細胞可以充當“傳感器”細胞，將激素信號轉(zhuǎn)化為旁分泌信號來響應孕激素刺激，從而發(fā)揮生理作用。

5 總結(jié)和展望

DTC 作為妊娠期第二常見的惡性腫瘤，妊娠對其發(fā)生發(fā)展有重要的影響。在妊娠期間甲狀腺自身會發(fā)生復雜的變化，甲狀腺素結(jié)合蛋白表達增加、甲狀腺激素水平升高且hCG 對甲狀腺有刺激作用；在妊娠期間雌激素和孕激素水平變化對甲狀腺癌的發(fā)生和預后存在影響，雌激素和孕激素作用途徑主要包括基因途徑和非基因途徑。經(jīng)典的基因途徑為雌激素和孕激素分別與核受體ER 和PR 受體特異性結(jié)合形成二聚體并與各自下游靶基因的反應元件結(jié)合，從而調(diào)控基因表達；非基因途徑為雌激素和孕激素分別與相應的膜受體ER 和PR 結(jié)合，激活GPCR/Ras/MEK/MAPK 等信號轉(zhuǎn)導通路，從而調(diào)控基因表達。通過上述2 種途徑，ER 和PR可以調(diào)控Cyclin D1 表達進而加快甲狀腺癌細胞的增殖或增強促有絲分裂作用。除此之外，雌激素和孕激素還能通過以上途徑上調(diào)抗凋亡基因的表達，抑制甲狀腺癌細胞的凋亡。雌激素在甲狀腺癌細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲方面亦發(fā)揮重要作用。盡管在hCG和孕激素與甲狀腺癌關系方面的研究相對較少，但其具有重要意義。對妊娠與DTC 關系的研究，不僅能為妊娠期甲狀腺癌的篩查和診斷提供理論依據(jù)，還可為妊娠相關DTC 的分子特征及病理特點研究提供理論基礎；對采用性激素拮抗劑治療DTC 也具有重要意義。本研究結(jié)論為治療妊娠相關DTC 提供了新的思路。