丁月云 唐坤宏 石德道 張丹丹 鄭飛波

骨轉移癌性疼痛是惡性腫瘤骨轉移患者最常見的臨床癥狀,早期以間歇性鈍痛為主,隨著病情發(fā)展逐步轉化為持續(xù)性鈍痛、刀割樣疼痛,活動時疼痛加劇,嚴重影響患者日常生活、工作、社會活動等,導致生活質量顯著降低[1]。89Sr是種β放射性核素,可通過靜脈注射迅速進入血液,并沉積于骨骼中,通過核素β射線殺死腫瘤細胞,發(fā)揮治療目的[2]。中醫(yī)將骨轉移癌性疼痛歸為“骨痛”“骨痹”“骨瘤”的病證范疇,其根本病機不外乎不通則痛、不榮則痛,主要病因包括飲食勞倦、七情內傷、外感六淫,導致臟腑功能失調,產(chǎn)生血瘀、寒凝等病理產(chǎn)物,流注于筋脈、骨骼,導致筋脈痹阻,不通則痛[3]。有學者認為,骨轉移癌性疼痛的根本病因為腎虛,骨失所養(yǎng),痰、寒、瘀等乘虛而入,流注于骨髓,阻塞筋脈[4]。朱良春教授認為該病的病機,一方面氣血虧虛,臟腑虛損,久病腎虛,導致筋骨失養(yǎng),不榮則痛;一方面寒、痰、瘀等趁虛侵襲筋骨,膠著不去,不通則痛[5]。目前中醫(yī)治療骨轉移癌性疼痛以中藥湯劑為主,基于骨轉移癌性疼痛病機多為寒凝血瘀證,中醫(yī)治療當以溫陽散寒、祛瘀止痛為主要原則。本文擬對76例骨轉移癌性疼痛寒凝血瘀證患者在89Sr局部放療基礎上,聯(lián)合口服溫陽祛瘀方治療,以期獲得更佳效果。結果總結如下。

1 對象與方法

1.1 對象

本研究納入康復大學青島醫(yī)院(青島市市立醫(yī)院)在2020年10月至2022年10月收治的160例骨轉移癌性疼痛寒凝血瘀證患者,使用隨機數(shù)字表法分為2組,每組各80例。治療組脫落4例(2例失訪,1例發(fā)生嚴重并發(fā)癥,1例主動要求退出),剩余76例中男性49例,女性27例,年齡43～78歲,平均(53.26±8.90)歲,病程3～16個月,平均(9.62±2.75)個月,原發(fā)性癌癥包括乳腺癌24例、前列腺癌21例、肺癌20例、其他11例。對照組脫落3例(1例失訪,2例主動放棄治療,要求退出),剩余77例中男性47例,女性30例,年齡44～79歲,平均(53.12±8.74)歲,病程3～15個月,平均(9.22±2.81)個月,原發(fā)性癌癥包括乳腺癌26例、前列腺癌19例、肺癌20例、其他12例。兩組的基線資料未見明顯差異(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)康復大學青島醫(yī)院(青島市市立醫(yī)院)倫理委員會批準(批準文號:20200811A)。

1.2 納入標準

(1)患者經(jīng)影像學確診為惡性腫瘤骨轉移,滿足《惡性腫瘤骨轉移及骨相關疾病治療專家共識》的診斷標準[6];(2)滿足《中藥新藥臨床研究指導原則》中寒凝血瘀證的診斷標準[7],主癥為肢冷畏寒、固定刺痛、心悸怔忡,次癥為疼痛遇寒加劇、得溫痛緩、夜尿頻多、舌淡胖,有瘀斑、脈沉遲;(3)預計生存期不低于3個月,Karnofsky功能狀態(tài)評分不低于60分;(4)患者自愿簽署知情同意書;(5)符合氯化鍶治療適應癥。

1.3 排除標準

(1)近1個月內進行放化療、神經(jīng)阻滯等相關治療;(2)心腦血管、肝腎功能、肺功能嚴重功能不全;(3)骨折、骨質疏松、骨性關節(jié)炎、痛風、類風濕等其他關節(jié)病變;(4)精神、認知、語言異常;(5)其他因素引起的疼痛;(6)藥物依賴史。

1.4 脫落標準

(1)失訪;(2)各種原因主動要求退出;(3)發(fā)生嚴重并發(fā)癥或不良反應,需改變治療方案;(4)擅自改變治療方案或未按治療方案服用或復檢。

1.5 治療方法

對照組:進行局部放療治療,治療前8周內需進行全身骨顯像,治療前后正常飲食,適量飲水,完成常規(guī)生化檢查,治療時首先建立靜脈通道,一次性緩慢靜脈注射氯化鍶注射液(89Sr,成都中核高通同位素股份有限公司,148 MBq/瓶),劑量148 MBq/次,注射1～2分鐘,盡可能避免液體滲漏,完成后使用生理鹽水沖洗;骨痛未完全消失、復發(fā)可進行重復治療,間隔時間不低于3個月。

治療組:在對照組基礎上,聯(lián)合溫陽祛瘀方,方中組成:延胡索20 g、補骨脂20 g、炙黃芪30 g、紅花10 g、肉桂10 g、黨參30 g、山慈菇20 g、干姜10 g,由康復大學青島醫(yī)院(青島市市立醫(yī)院)中藥房統(tǒng)一煎制,每劑共取汁160 mL,每日2次,早晚各溫服80 mL,從放療后開始口服,連續(xù)3個月。

1.6 觀察指標

1.6.1 臨床療效 在治療3個月后,使用骨痛反應評價標準評估患者治療后的總有效率[6],分為:(1)Ⅰ級,骨痛全部消失;(2)Ⅱ級,骨痛顯著好轉,或骨痛部位消失>25%;(3)Ⅲ級,骨痛無改變或改變不明顯?？傆行?(Ⅰ級例數(shù)+Ⅱ級例數(shù))/各組總例數(shù)×100%。

1.6.2 癥狀改善情況 記錄患者骨痛癥狀改善情況,電話或微信隨訪患者,尋問起效時間、緩解持續(xù)時間、完全無痛的時間。

1.6.3 疼痛程度 在治療前和治療3個月后,運用數(shù)字疼痛強度量表(numerical rating scale,NRS)對患者的疼痛程度進行評分,設定0～10分共11個數(shù)字直觀展示于患者,0為完全無痛,10為劇烈疼痛,患者根據(jù)自身疼痛程度選取相應的評分。

1.6.4 血清理化指標 在治療前和治療3個月后,采集患者晨起空腹狀態(tài)下外周血標本,經(jīng)2 500 r/min離心15分鐘后,分離出血清,在酶標儀(邁瑞MR-96A型)上采用酶聯(lián)免疫法測定血清中前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)、P物質(substance P,SP)、β-內啡肽(β-endorphin,β-EP)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)的水平,試劑盒購自上?？婆嗳鹕锕?嚴格按照試劑盒操作規(guī)范進行數(shù)據(jù)檢測。

1.6.5 生活質量 使用歐洲癌癥研究與治療組織的生活質量骨轉移量表(European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Bone Metastasis Scale,EORTC QLQ-BM22)對患者治療前后的生活質量進行評估[8],分為疼痛位點(1～5題)、疼痛性質(6～8題)、功能障礙(9～16題)、社會心理(17～22題)共四個領域22個條目,各條目按照四級法評分,所有評分換算成0～100分,患者根據(jù)自身情況進行自我評價,由專業(yè)評估醫(yī)師進行指導作答,全部患者均完成所有條目,未發(fā)生問卷遺漏。

1.6.6 不良反應 記錄患者治療期間主要的不良反應發(fā)生情況,包括骨髓抑制、惡心、多尿、便秘。

1.7 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 臨床療效比較

治療組患者在治療3個月后的總有效率為88.16%,對照組為75.32%,組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組寒凝血瘀證骨轉移癌性疼痛患者總有效率比較(例)

2.2 癥狀改善情況比較

治療組的起效時間、完全無痛的時間短于對照組,緩解持續(xù)時間長于對照組,組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組寒凝血瘀證骨轉移癌性疼痛患者癥狀改善情況比較天)

2.3 疼痛程度比較

兩組治療后的NRS低于治療前,且治療組的NRS低于對照組,組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組寒凝血瘀證骨轉移癌性疼痛患者的NRS比較分)

2.4 理化指標比較

治療前兩組的PGE2、SP、β-EP、ALP無明顯差異(P>0.05);兩組治療后的PGE2、SP、ALP低于治療前,β-EP高于治療前(P<0.05);治療組的PGE2、SP、ALP低于對照組,β-EP高于對照組,組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組寒凝血瘀證骨轉移癌性疼痛患者的PGE2、SP、β-EP、ALP比較

2.5 生活質量比較

治療后兩組的EORTC QLQ-BM22各項評分均顯著降低,治療組較對照組降低更明顯,組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組寒凝血瘀證骨轉移癌性疼痛患者的EORTC QLQ-BM22各項評分比較分)

2.6 不良反應比較

治療組患者治療期間不良反應的發(fā)生率低于對照組,組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 兩組寒凝血瘀證骨轉移癌性疼痛患者的不良反應比較(例)

3 討論

乳腺癌、肺癌、前列腺癌等多種惡性腫瘤易發(fā)生骨轉移,其發(fā)病率約為60%,骨轉移可造成癌性骨痛、骨折、脊髓壓迫、惡性高血鈣等并發(fā)癥,影響患者關節(jié)活動[9]。骨轉移癌性疼痛的治療方法較多,但常規(guī)內分泌治療、化療等難以達到理想的效果,加之該病多為多發(fā)性病灶,造成常規(guī)治療效果更差[10]。89Sr是種β放射性核素,可通過靜脈注射迅速進入血液,并沉積于骨骼中,通過核素β射線殺死腫瘤細胞,發(fā)揮治療目的[11]。89Sr臨床廣泛用于骨轉移癌性疼痛的治療,能匯聚于代謝活躍的骨病灶內,可廣泛、持久殺傷腫瘤細胞,降低致痛因子的釋放,減少骨轉移病灶數(shù)目,緩解骨痛程度[12]。

惡性腫瘤骨轉移常發(fā)生于癌癥晚期,患者多為腎氣衰微,生髓乏力,無法生骨養(yǎng)髓,久病必虛,六淫邪毒侵襲,或流竄于骨[13]。《難經(jīng)·二十二難》中所述:“血得溫而行,得寒而凝”,寒邪可致血脈運行滯澀,寒主收引,寒凝則氣滯,造成氣血凝滯,筋脈不通[14]。骨轉移癌性疼痛的病機特征以正虛、瘤阻為主要特征,其特點為腎精虧虛、骨髓失養(yǎng)、癌毒趁虛入骨,膠結不去,形成骨瘤,造成痰瘀寒毒阻塞脈絡,不通則痛;腎氣不足,無法養(yǎng)髓生骨,脾失運化,氣血生化失源,筋脈失養(yǎng),引起不榮則痛[15]。

本研究選用溫陽祛瘀方治療,方中以紅花、補骨脂作為君藥,紅花能活血散瘀,通經(jīng)止痛;補骨脂能補腎壯陽,強筋壯骨。延胡索、干姜、山慈菇作為臣藥,山慈菇能消腫散結;延胡索能行氣活血止痛;干姜能散寒溫陽,止痛止嘔;其余藥用作佐使藥,黃芪能扶正固本,健脾益氣;黨參能健脾補肺,生津養(yǎng)血,以抵消君臣藥攻伐燥熱之過;肉桂能溫陽助火,溫經(jīng)通脈,散寒。全方合用共同發(fā)揮溫陽補腎、活血祛瘀、通經(jīng)止痛的功效。

本研究對骨轉移性疼痛患者運用局部放療取得了較好療效,患者疼痛顯著降低,生活質量顯著改善,且在此基礎上,聯(lián)合溫陽祛瘀方治療,骨反應性得到進一步提高,癥狀機疼痛程度進一步降低,EORTC QLQ-BM22各項評分顯著下降。結果表明,溫陽祛瘀方能確切提高骨轉移癌性疼痛的療效,進一步延長治療效果,減輕患者疼痛程度,使患者生活質量得到進一步改善Sr放療的主要不良反應為骨髓移植、惡心等。本研究結果發(fā)現(xiàn),治療組在治療期間不良反應的發(fā)生率顯著低于單純Sr治療,提示溫陽祛瘀方有助于減輕局部放療引起的不良反應,發(fā)揮了減毒增效的作用。同時,治療組的PGE2、SP、ALP低于治療前,β-EP高于對照組,表明溫陽祛瘀方有助于抑制患者血清致痛因子的分泌,調節(jié)骨代謝水平,對減輕患者疼痛程度、促進骨愈合具有積極意義。

綜上所述,溫陽祛瘀方輔助局部放療治療骨轉移癌性疼痛寒凝血瘀證的療效確切,可進一步減輕骨痛癥狀,減輕患者疼痛程度,改善患者的生活質量,降低不良反應的發(fā)生。