梁 蒙,楊 雀,陳偉國,常 盼

(西安醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科,陜西 西安 710038)

調(diào)查顯示,2019年糖尿病在全球的發(fā)病人數(shù)約有4.63億,其中我國糖尿病患者達1.3億[1]。研究發(fā)現(xiàn),糖尿病患者長期高血糖水平能夠通過增強機體氧化應(yīng)激反應(yīng)等機制,導致心肌微循環(huán)障礙、心肌纖維化改變、心室壁彈性下降等病理性改變,進而影響心臟收縮和舒張功能,促使糖尿病心肌病(Diabetic cardiomyopathy,DCM)的發(fā)生[2]。DCM起病隱匿,患者在臨床中常表現(xiàn)為乏力、胸悶、運動耐量下降等不典型癥狀,不及時治療,可逐漸進展為心力衰竭、心律失常等,增加病死風險[3]。目前對DCM的治療主要通過強心、利尿等藥物進行,但是療效有限。阿托伐他汀屬于常用的降脂藥物,研究發(fā)現(xiàn),阿托伐他汀可通過活性氧等相關(guān)通路明顯改善DCM大鼠的心功能[4]。目前認為,達格列凈不僅能夠通過對鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2(Sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2)的抑制作用,阻礙腎臟對葡萄糖的重吸收,達到降低機體血糖水平的效果,還具有改善心功能的作用[5]。也有研究發(fā)現(xiàn),達格列凈應(yīng)用于糖尿病合并心力衰竭患者,能夠明顯改善心室重構(gòu),促進患者心功能的恢復[6]。Klotho屬于抗衰老基因,有研究發(fā)現(xiàn),Klotho可參與至糖尿病患者DCM的發(fā)展過程中,且與患者機體氧化應(yīng)激反應(yīng)明顯相關(guān)[7]。但是目前關(guān)于達格列凈聯(lián)合阿托伐他汀治療DCM的療效及對患者Klotho和心室重構(gòu)影響的研究較少。現(xiàn)因此本研究納入DCM患者86例,對此進行了分析,報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年9月至2022年6月于西安醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院就診的86例DCM患者,隨機數(shù)字表法進行分組,包括常規(guī)組(43例)和達格列凈組(43例)。常規(guī)組男24例,女19例,病程3～12年,平均(7.14±2.96)年;年齡42～71歲,平均(54.21±8.73)歲;心功能分級Ⅲ級22例,Ⅳ級21例。達格列凈組男23例,女20例,病程3～14年,平均(7.65±2.90)年;年齡41～70歲,平均(53.14±8.22)歲;心功能分級Ⅲ級25例,Ⅳ級18例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05),具有可比性。本研究通過本院倫理委員會審查。病例納入標準:心功能分級Ⅲ-Ⅳ級;良好的治療依從性;符合DCM診斷標準[8];資料齊全。排除標準:1型糖尿病;肝腎等其他臟器功能不全;甲狀腺功能減退等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病;惡性腫瘤;感染性疾病;心臟瓣膜病等其他心臟疾病;高血壓等其他因素所致的心肌病;近期鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)抑制劑服用史;自身免疫性疾病;未簽署知情同意書。

1.2 治療方法 常規(guī)組和達格列凈組均治療6個月。常規(guī)組患者在強心等常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用阿托伐他汀(國藥準字H20051408),20 mg/次,1次/d。達格列凈組在常規(guī)組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用達格列凈(國藥準字J20170040),5 mg/次,1次/d。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評價[9]標準:顯效為治療后,患者乏力等臨床癥狀明顯改善,心功能分級下降≥2級;有效為治療后,患者乏力等臨床癥狀有所好轉(zhuǎn),心功能分級下降1級;無效為治療后,患者乏力等臨床癥狀和心功能分級未見改善,或者加重。治療總有效為顯效+有效。

1.3.2 心肌纖維化和氧化應(yīng)激指標:分別于治療前后,抽取兩組空腹靜脈血5 ml,使用ELISA法測定心肌纖維化指標和氧化應(yīng)激指標。包括基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1(Tissue inhibitor of metralloproteinase-1,TIMP-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(Matrix metralloproteinase-2,MMP-2)、可溶性生長刺激表達基因2蛋白(Soluble growth stimulation expressed gene 2,sST2)、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)、丙二醛(Malondialdehyde,MDA)水平以及Klotho mRNA表達情況。TIMP-1、MMP-2、sST2、SOD、MDA水平均使用ELISA法測定。Klotho mRNA使用實時熒光定量PCR法測定,檢測結(jié)果使用2-ΔΔCT表示。檢測試劑盒均由武漢賽培生物公司提供。

1.3.3 心室重構(gòu):分別于治療前后,使用日本東芝Aplio500彩色超聲診斷儀進行檢測,記錄兩組患者右心室收縮末容積(Right ventricular end systolic volume,RVESV)、左心室后壁厚度(Left ventricular posterior wall thickness,LVPW)以及左心室重構(gòu)指數(shù)(LEFT Ventricular Remodeling index,LVRI)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組療效比較 達格列凈組的治療有效率明顯優(yōu)于常規(guī)組(P<0.05),見表1。

表1 兩組療效比較[例(%)]

2.2 兩組治療前后心肌纖維化指標比較 治療后,達格列凈組和常規(guī)組的TIMP-1、sST2均下降,MMP-2增加,其中達格列凈組各指標均優(yōu)于常規(guī)組,差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后心肌纖維化指標比較(μg/L)

2.3 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標比較 治療后,達格列凈組和常規(guī)組的SOD、Klotho mRNA均增加,MDA下降,其中達格列凈組各指標均優(yōu)于常規(guī)組,差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標比較

2.4 兩組治療前后心室重構(gòu)指標比較 治療后,達格列凈組和常規(guī)組的RVESV、LVPW、LVRI均下降,其中達格列凈組各指標均優(yōu)于常規(guī)組,差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后心室重構(gòu)指標比較

3 討 論

DCM的發(fā)生機制較為復雜,研究發(fā)現(xiàn),糖尿病患者機體對葡萄糖的利用受限,使心肌細胞供能方式向飽和脂肪酸的β氧化轉(zhuǎn)變,影響腺嘌呤核苷三磷酸(Adenosine triphosphate,ATP)的合成,導致神經(jīng)酰胺等的過度表達,進一步促使胰島素代謝異常,NO釋放障礙,鈣離子敏感性加強,進而使心肌細胞氧化應(yīng)激反應(yīng)加劇,促使心臟功能異常和心肌纖維化的發(fā)生,導致DCM的發(fā)生和發(fā)展[10]。目前臨床中對DCM并無特異性治療方法,其中研究發(fā)現(xiàn),阿托伐他汀應(yīng)用于DCM治療中,能夠有效改善患者心臟舒張功能[11];達格列凈降糖效果穩(wěn)定、不良反應(yīng)少,且對心血管可產(chǎn)生一定的保護效果。通過明確達格列凈聯(lián)合阿托伐他汀對DCM的療效,可為DCM患者的治療提供相關(guān)依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn),達格列凈組治療有效率明顯優(yōu)于常規(guī)組,這可能是由于與常規(guī)組相比,達格列凈組中達格列凈的應(yīng)用能夠抑制腎臟對葡萄糖的重吸收,使腎糖閾降低,糖超載減輕,高血糖對心肌細胞的毒性作用下降;可有助于機體對尿鈉的排泄,減輕水鈉潴留,使血容量下降,心臟負荷減輕,進而促使患者心功能和乏力等臨床癥狀均得以明顯改善[12]。目前認為,多種心肌纖維化指標與DCM的進展相關(guān),其中MMP-2由腎臟表達,對多種細胞外基質(zhì)均具有降解作用,TIMP-1能夠?qū)MP-2的生理作用產(chǎn)生有效的抑制效果,sST2屬于促纖維化相關(guān)活性因子[13]。本研究發(fā)現(xiàn),治療后兩組的TIMP-1、MMP-2、sST2均發(fā)生明顯改善,其中達格列凈組改善更明顯。這可能是由于阿托伐他汀能夠通過活化心肌組織中過氧化酶增殖物激活受體γ,抑制糖基化終末產(chǎn)物在心肌的累積,進而降低成纖維細胞等的增殖,改善心肌纖維化[14]。在此基礎(chǔ)上,達格列凈能夠通過提高MARK通路活性,減少心肌細胞凋亡,并可通過激活STAT3通路,促使M2型巨噬細胞的生成,進而有助于降低炎癥因子水平,促進心肌組織修復,抑制心肌纖維化改變,使心肌纖維化指標得到進一步改善[15]。

SOD屬于抗氧化物質(zhì),可通過對自由基的清除減輕機體的氧化損傷;MDA屬于脂質(zhì)過氧化物,可促使細胞的氧化損傷[16]。目前認為,Klotho能夠通過特異性轉(zhuǎn)錄因子叉頭框蛋白O1等相關(guān)通路,清除過氧化物、減輕機體氧化應(yīng)激反應(yīng)[17]。本研究發(fā)現(xiàn),治療后兩組的SOD、MDA、Klotho mRNA表達均發(fā)生明顯改善,其中達格列凈組改善更明顯。這可能是由于阿托伐他汀能夠有效改善血管內(nèi)皮損傷,降低機體氧自由基水平,增加NO的活性,減輕機體氧化應(yīng)激反應(yīng)[18]。糖尿病患者機體中高水平的酮體可增強心肌氧化應(yīng)激反應(yīng),達格列凈能夠有效降低酮體水平,改善心肌供能方式,提高ATP能量供應(yīng)比例;可通過阻礙腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)功能,促使NO的合成和釋放,促進血管擴張,減輕血管內(nèi)皮損傷,進一步改善機體氧化應(yīng)激指標[19]。DCM患者的常見病理性改變即為心肌重構(gòu),本研究發(fā)現(xiàn),治療后兩組的RVESV、LVPW以及LVRI均得到明顯改善,其中達格列凈組患者心肌重構(gòu)指標改善程度更佳。這可能是由于達格列凈的應(yīng)用有助于改善血糖代謝紊亂,減輕高血糖對心肌微循環(huán)的損害,抑制動脈粥樣硬化等的發(fā)生,進而有助于左心室壓力的緩解;可抑制心外膜脂肪蓄積,下調(diào)炎癥因子的表達,減輕心肌炎癥損傷,抑制心肌細胞肥大,進而達到改善心肌重構(gòu)的效果[20]。

綜上所述,達格列凈聯(lián)合阿托伐他汀能夠有效提高對DCM的療效,改善心肌纖維化,上調(diào)Klotho表達,抑制心室重構(gòu)。