藺 潔,雷 燁,李曉苗,周 潔

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué),陜西 咸陽 712046;2.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院內(nèi)分泌科, 陜西 西安 710032)

糖尿病嚴(yán)重危害人類健康,其患病人數(shù)不斷上升,已成為21世紀(jì)威脅人類健康的主要慢性疾病之一。包括Framingham、UKPDS和MRFIT研究在內(nèi)的許多流行病學(xué)研究表明,糖尿病(Diabetes mellitus,DM)是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,特別是2型糖尿病(Type 2 diabetes,T2DM)與心血管疾病的發(fā)病率和病死率密切相關(guān)[1-3]。心血管疾病是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一,據(jù)估計(jì)接近一半的糖尿病患者死于心血管事件[4]。糖尿病心肌病(Diabetic cardiomyopathy,DCM)是一種特定形式的心臟病,獨(dú)立于其他心臟危險(xiǎn)因素,其典型臨床特征包括早期的舒張功能障礙、隨后出現(xiàn)以各種代謝和神經(jīng)體液通路紊亂為特征的收縮功能障礙、心律失常、最終發(fā)展為心力衰竭[5]。目前關(guān)于DCM的具體發(fā)病機(jī)制尚未闡明,在臨床上缺乏特異有效的臨床診治方法。糖尿病心肌病的病理生理機(jī)制復(fù)雜,包括高血糖、胰島素抵抗、自噬、線粒體氧化應(yīng)激、腎血管緊張素-醛固酮(RASS)系統(tǒng)的激活等。表觀遺傳(Epigenetics)是指在基因的DNA序列沒有發(fā)生變化的情況下,對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行各種修飾,引起基因功能發(fā)生可遺傳變化,最終導(dǎo)致表型變化。表觀遺傳主要包括DNA修飾、組蛋白修飾和翻譯后修飾(Post translation modification,PTM)等,這些修飾使得DNA空間結(jié)構(gòu)或染色質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,基因沉默或過表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)很多心臟疾病都與表觀遺傳修飾相關(guān),如糖尿病心肌中SERCA2a啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化,導(dǎo)致SERCA2a表達(dá)降低從而發(fā)生DCM[6];多種翻譯后修飾(PTMs),包括磷酸化和泛素化,控制NLRP3蛋白降解和炎癥小體激活,導(dǎo)致心肌炎癥發(fā)生等[7]。小泛素化修飾(Small ubiquitin-related modifier,SUMO)是一種類似于泛素化的翻譯后修飾,通過靶向NLRP3炎癥小體、參與氧化應(yīng)激、影響線粒體功能、調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)等參與心臟疾病的發(fā)生發(fā)展。在此我們重點(diǎn)論述SUMO化在DCM中的作用,以及其在調(diào)節(jié)上述病理損傷過程中的內(nèi)在聯(lián)系。

1 SUMO化是一種翻譯后修飾

蛋白質(zhì)翻譯后修飾,通過對(duì)蛋白質(zhì)的各種生物功能以及生理性刺激做出及時(shí)的響應(yīng)及精密調(diào)控,極大的豐富了蛋白的多樣性和生物活性。泛素化是一種很常見的翻譯后修飾,涉及到76個(gè)氨基酸的泛素與其他蛋白質(zhì)的賴氨酸殘基結(jié)合。這種修飾按E1泛素激活酶、E2泛素結(jié)合酶和E3泛素連接酶的順序作用催化[8]。去泛素化則是由去泛素化酶(DUBs)催化,主要參與蛋白質(zhì)降解、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和亞細(xì)胞定位[9]。SUMO化是一種10 kDa左右的類似于泛素化的蛋白質(zhì)翻譯后修飾,主要影響蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性、調(diào)控細(xì)胞分裂、DNA復(fù)制修復(fù)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞代謝等多種生物過程[10]。

SUMO蛋白是一個(gè)保守的真核蛋白修飾家族,大約有100個(gè)氨基酸,目前已經(jīng)鑒定了五種亞型,分別是SUMO1、SUMO2、SUMO3、SUMO4和SUMO5[11]。SUMO1和SUMO2、SUMO3在體內(nèi)廣泛分布,而SUMO4和SUMO5似乎具有組織特異性,但研究較少。SUMO4 (M55V)與1型糖尿病(Type 1 diabetes,T1DM)和T2DM的發(fā)展高度相關(guān)[12]。SUMO5是新近發(fā)現(xiàn)的家族成員,對(duì)靈長類動(dòng)物的研究發(fā)現(xiàn),SUMO5具有很高的組織特異性,參與早幼粒細(xì)胞白血病核小體的調(diào)控。從一級(jí)結(jié)構(gòu)上看,SUMO1與SUMO2和SUMO3的序列同源性為46%,而SUMO2和SUMO3的序列同源性為97%[13]。SUMO化同泛素化一樣通過多步驟的酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)可逆地吸附在賴氨酸殘基上,這一過程由E1激活酶、E2結(jié)合酶和E3連接酶催化,目前所檢測(cè)的生物體只含有一種E1(SAE1/SAE2)酶和E2(UBC9)酶,但含有多種E3酶[14]。E1酶利用ATP水解將成熟的SUMO蛋白與其活性位點(diǎn)的半胱氨酸共價(jià)連接,隨后將SUMO蛋白轉(zhuǎn)移到E2酶的活性位點(diǎn)上。在E3酶的幫助下,E2酶進(jìn)一步將SUMO蛋白轉(zhuǎn)移到靶蛋白上,最終使靶蛋白發(fā)生SUMO化。SUMO化修飾是一種動(dòng)態(tài)可逆的過程,SUMO特異性蛋白酶家族(SUMO-specificproteases,SENPs)是去SUMO化過程中的關(guān)鍵酶,主要催化去除靶蛋白上的SUMO蛋白。目前共發(fā)現(xiàn)6種SENPs,即SENP1、SENP2、SENP3、SENP5、SENP6和SENP7,其中SENP1主要分布在細(xì)胞核的核體,SENP2分布在核孔,SENP3和SENP5分布在核仁,而SENP6和SENP7主要分布在胞質(zhì)。不同的SENP成員靶向特定的SUMO化蛋白[15]。在人體生理狀態(tài)下,SUMO修飾通過SUMO化和去SUMO化保持動(dòng)態(tài)平衡。當(dāng)SUMO化和去SUMO化的動(dòng)態(tài)平衡被破壞后,細(xì)胞的某些功能被破壞,從而促進(jìn)疾病的發(fā)生發(fā)展。

2 SUMO蛋白在DCM中的作用

《Nature》《Circulation Research》等著名雜志都曾發(fā)文指出SUMO化修飾對(duì)于維持心肌細(xì)胞的生理功能具有非常重要的作用[16]。SUMO化修飾減少見于多種心臟病,包括心肌缺血、心衰等,恢復(fù)SUMO化修飾可能不同程度的改善心臟形態(tài)學(xué)變化和功能下降。但是研究發(fā)現(xiàn)SUMO不同及相同亞型的修飾在心臟中發(fā)揮著不同的作用,例如心肌特異性過表達(dá)SUMO1的轉(zhuǎn)基因小鼠可抑制壓力過度誘導(dǎo)的心肌肥厚和功能障礙,而心臟特異性過表達(dá)SUMO2的小鼠表現(xiàn)為劑量依賴性心肌肥厚和功能障礙[17-18]。但也有研究表明,SUMO2、SUMO3介導(dǎo)的動(dòng)態(tài)蛋白1 (Dynamic protein 1,DRP1)的SUMO化也可以保護(hù)心功能[19]。這不能簡單解釋為SUMO1、SUMO2和SUMO3的基因表達(dá)差異,可能與它們的誘導(dǎo)方式不同有關(guān)。不同的誘導(dǎo)方式對(duì)應(yīng)不同的靶蛋白,從而表現(xiàn)出對(duì)心功能的不同影響。高糖環(huán)境是否會(huì)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞內(nèi)的SUMO修飾發(fā)生異常變化,以及哪些分子可能參與其中從而影響心肌細(xì)胞功能我們將進(jìn)一步論述。

2.1 ERK5- SUMO化在DCM中的作用 細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶5(Extracellular signal-regulated kinase 5,ERK5)是心肌發(fā)生SUMO化修飾的主要靶點(diǎn)之一。在糖尿病心肌梗死(Myocardial Infarction,MI)動(dòng)物模型中,ERK5被SUMO2、SUMO3高度修飾[10,20],同時(shí)ERK5可被SENP2催化發(fā)生去SUMO化。有研究者將心肌細(xì)胞暴露于H2O2或高糖后觀察到ERK5-SUMO化修飾增加,而ERK5的轉(zhuǎn)錄活性明顯下降,突變ERK5的K6R/K22R位點(diǎn)后,ERK5轉(zhuǎn)錄活性升高,降低了ROS介導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡,改善了心功能,提示K6R/K22R是ERK5的SUMO化位點(diǎn)[20]。糖尿病心肌梗死小鼠模型中過表達(dá)MEK5α后ERK5-SUMO化被抑制從而在轉(zhuǎn)錄水平上激活ERK5,另外PDE3A-ICER反饋環(huán)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡也被抑制。因此高糖或H2O2誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞的凋亡可能與ERK5-SUMO化修飾增加,影響PDE3A-ICER反饋環(huán)路有關(guān)。

2.2 Nrf2-SUMO化參與DCM氧化應(yīng)激 核轉(zhuǎn)錄因子Nrf2[nuclear factor erythoid 2(NF-E2)related factor 2]調(diào)控多種編碼抗氧化與解毒作用相關(guān)靶基因的表達(dá),在細(xì)胞核內(nèi)與靶基因啟動(dòng)子中的抗氧化反應(yīng)元件(ARE)結(jié)合后,抵抗氧化應(yīng)激,維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。Nrf2的一種胞質(zhì)阻遏蛋白Keap1與Nrf2在細(xì)胞質(zhì)中結(jié)合,阻止Nrf2的核易位,Nrf2與Keap1解耦聯(lián)后被激活。另外p62作為Keap1的特異性自噬受體與Keap1結(jié)合后,將其與其他泛素化蛋白聚合體嵌入降解,釋放并激活Nrf2[21]。 正常狀態(tài)下,Nrf2-Keap1-P62的回路處于動(dòng)態(tài)穩(wěn)定狀態(tài),維持細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài),一旦進(jìn)入糖尿病狀態(tài),受損的內(nèi)部環(huán)境產(chǎn)生過多的活性氧(ROS),導(dǎo)致p62依賴性的Nrf2激活延長,心肌細(xì)胞發(fā)生過度自噬,降解更多的p62-Keap1復(fù)合物,反饋影響Nrf2核易位,抑制Nrf2的激活,導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡,引起心肌功能障礙[22]。

SUMO化參與調(diào)節(jié)Nrf2抗氧化應(yīng)激。在肝癌細(xì)胞中SUMO1與Nrf2結(jié)合后Nrf2的抗氧化應(yīng)激能力提高,而突變Nrf2的K110位點(diǎn)后,Nrf2的穩(wěn)定性被破壞,ROS的水平升高,說明K110位點(diǎn)是Nrf2的SUMO化位點(diǎn)。另外去SUMO化酶SENP1的敲低可上調(diào)Nrf2的SUMO1修飾,提高了Nrf2的穩(wěn)定性。SUMO-E2結(jié)合酶Ubc9是發(fā)生SUMO化修飾必不可少的酶。通過這一點(diǎn),有研究者發(fā)現(xiàn)Ubc9的缺失導(dǎo)致胰腺β細(xì)胞中Nrf2賴氨酸殘基K525和K595缺乏SUMO化,使Nrf2介導(dǎo)的抗氧化應(yīng)激保護(hù)缺失,繼而導(dǎo)致小鼠發(fā)生嚴(yán)重糖尿病[23]。有趣的是,SUMO-E3連接酶RNF4在PML-NBs中與Nrf2結(jié)合導(dǎo)致Nrf2降解[24]。雖然目前對(duì)于Nrf2-SUMO化修飾在心肌中研究很少,但是SUMO化在調(diào)節(jié)Nrf2抗氧化應(yīng)激發(fā)揮的作用毋庸置疑。

2.3 DCM中SUMO化介導(dǎo)的線粒體應(yīng)激反應(yīng) 眾所周知,線粒體在生物體能量代謝中至關(guān)重要。線粒體通過氧化葡萄糖、脂肪酸、氨基酸等小分子物質(zhì)產(chǎn)生能量,同時(shí)線粒體代謝產(chǎn)生的中間產(chǎn)物可作為合成代謝和調(diào)節(jié)細(xì)胞活性的信號(hào)分子的原料[25]。越來越多的研究證實(shí)線粒體代謝和功能是由細(xì)胞外環(huán)境的改變觸發(fā)的[26-28]。線粒體對(duì)細(xì)胞外環(huán)境各因素的反應(yīng)稱為線粒體應(yīng)激反應(yīng)。

SUMO化修飾是一個(gè)應(yīng)激誘導(dǎo)的過程。許多有關(guān)SUMO化的研究表明,它在真核生物的應(yīng)激反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用[29]。過氧化物酶體增殖物激活受體γ(Peroxisome proliferator activated receptorγ,PPARγ)共激活因子1α (PGC-1α)作為線粒體生物發(fā)生的主調(diào)控因子,可激活轉(zhuǎn)錄因子表達(dá),進(jìn)而調(diào)節(jié)線粒體生物發(fā)生和呼吸[30]。有證據(jù)表明,PGC-1α可以在K183位點(diǎn)上被SUMO化,負(fù)性調(diào)控PPARγ-依賴的轉(zhuǎn)錄功能[31- 32]。更重要的是SENP1介導(dǎo)的PGC-1α去SUMO化增強(qiáng)了線粒體的生物發(fā)生和功能[33]。在T2DM中高血糖和脂肪酸氧化失衡誘導(dǎo)產(chǎn)生過多AGEs、ROS觸發(fā)線粒體應(yīng)激,導(dǎo)致線粒體融合和裂變之間的轉(zhuǎn)換失衡。在線粒體融合和裂變的調(diào)節(jié)中,SUMO化已被證明參與調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)力學(xué)。DRP1是線粒體裂變的關(guān)鍵調(diào)控因子[34]。 最近的一項(xiàng)研究表明,DRP1是SUMO修飾的直接靶標(biāo),SUMO結(jié)合酶UBC9與DRP1之間的相互作用控制著DRP1的定位,阻止正常的線粒體裂變[35]。Harder等進(jìn)一步確定UBC9和SUMO1是DRP1的特異性相互作用蛋白,他們發(fā)現(xiàn)SUMO1通過抑制DRP1的溶酶體降解穩(wěn)定內(nèi)源性DRP1。Zunino等發(fā)現(xiàn),SENP5缺失增加了ROS的產(chǎn)生,促進(jìn)了線粒體碎裂。相反,SENP5過表達(dá)抑制DRP1的SUMO化,從而挽救線粒體裂變,抑制線粒體應(yīng)激。SUMO2/3修飾抑制DRP1從細(xì)胞質(zhì)向線粒體轉(zhuǎn)位,從而保護(hù)心功能,而心肌細(xì)胞特異性過表達(dá)SENP5可抑制DRP1的SUMO2/3修飾,繼而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡[36]。綜上可見SUMO修飾在心肌細(xì)胞線粒體融合和裂解的轉(zhuǎn)換中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

2.4 DCM中SUMO化與炎癥

2.4.1 SUMO化靶向調(diào)控NLRP3炎癥小體:不受控制的NLRP3炎癥小體激活是慢性炎癥疾病的基礎(chǔ)。DCM以慢性低度炎癥為特癥[37]。大量研究表明NLRP3炎癥小體參與DCM的發(fā)病和進(jìn)展[38];高糖狀態(tài)下激活NLRP3炎癥小體促進(jìn)心肌細(xì)胞大量分泌白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、IL-18等促炎細(xì)胞因子,加重心肌細(xì)胞血糖不耐受和胰島素抵抗[39]。心肌細(xì)胞是終末分化細(xì)胞,心肌細(xì)胞死亡是DCM進(jìn)展中的一個(gè)致命分子事件,抑制心肌細(xì)胞中NLRP3炎癥小體可以降低高糖條件下Caspase-1和IL-1β的蛋白表達(dá),降低心肌細(xì)胞的病死率。因此抑制NLRP3炎癥小體對(duì)于改善DCM患者的心功能非常重要。有研究證明SUMO的結(jié)合可負(fù)向調(diào)節(jié)NLRP3炎癥小體,在穩(wěn)態(tài)條件下NLRP3與SUMO- E3連接酶MAPL連接并被SUMO化,激活NLRP3炎癥小體后,NLRP3和MAPL之間的相互作用被破壞,NLRP3被去SUMO化。去SUMO化酶SENP6和SENP7也可選擇性抑制NLRP3-SUMO化從而促進(jìn)半胱氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)激活和IL-1β的產(chǎn)生。由于NLRP3炎癥小體在許多炎性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用,因此識(shí)別調(diào)節(jié)NLRP3的SUMO化、去SUMO化平衡是炎癥領(lǐng)域具有治療潛力的重要進(jìn)展。深入研究NLRP3-SUMO化將為DCM提供新的診療策略。

2.4.2 核因子κB(NF-κB)是DCM的炎癥調(diào)節(jié)因子和SUMO化靶點(diǎn):核受體NF-κB是調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的中心環(huán)節(jié)。在非活性狀態(tài)下,NF-κB與κB抑制劑(IκB)結(jié)合存在于細(xì)胞質(zhì)中。當(dāng)IκB激酶(IκK)被炎癥因子刺激時(shí),NF-κB活化。由此產(chǎn)生的游離NF-κB轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核并反式激活促炎基因。近期研究表明, NF-κB參與調(diào)節(jié)DCM的炎癥反應(yīng)。在心臟中高血糖激活NF-κB信號(hào)通路性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-18、 TNF-α和TGF-β1的表達(dá),誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大,促進(jìn)心肌纖維化。

NF-κB自身是否發(fā)生SUMO化修飾,目前尚無足夠的證據(jù)支持,但是SUMO化及其相關(guān)酶對(duì)NF-κB以及下游基因的調(diào)控在DCM中發(fā)揮著重要的作用。IκK是兩個(gè)激酶IκKα和IκKβ的復(fù)合物,其亞基稱為NF-κB必要調(diào)制器(NEMO)。NEMO不具有催化活性,但對(duì)IκK的激活和IκB的磷酸化至關(guān)重要。敲除NEMO可阻止IκK有效磷酸化IκB并激活NF-κB信號(hào)通路。最近有報(bào)道稱,SUMO1在Ubc9的催化作用下與IκBα的K21和K22位點(diǎn)結(jié)合抑制其泛素化而不被破壞,阻斷與NF-κB的分離,從而抑制并下調(diào)NF-κB的活化。相比之下,SUMO2和SUMO3在高糖條件下與IκBα結(jié)合導(dǎo)致IκBα降解并激活NF-κB通路。另外,SUMO1與NEMO結(jié)合后激活NF-κB。SENP2是NF-κB的下游轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn),它與NEMO結(jié)合導(dǎo)致NEMO去SUMO化抑制NF-κB的激活。

2.5 SUMO化修飾在肌漿網(wǎng)Ca2+ATP酶2a ( Sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca ATPase 2a,SERCA2a)功能中的作用 DCM的主要特征是舒張和收縮功能障礙,而鈣離子(Ca2+)循環(huán)在心肌細(xì)胞的收縮和舒張中起著至關(guān)重要的作用。肌漿網(wǎng)(Sarcoplasmic reticulum,SR)作為一個(gè)儲(chǔ)存Ca2+的細(xì)胞器,在心肌收縮和舒張期間介導(dǎo)Ca2+的釋放和再攝取。SERCA2a作為心臟中表達(dá)的SERCA的一種亞型,介導(dǎo)心肌細(xì)胞的收縮和細(xì)胞質(zhì)中的Ca2+重新進(jìn)入SR。SERCA2a的活性調(diào)節(jié)控制心肌的收縮和舒張影響心功能。SERCA2a在衰竭心臟中的表達(dá)和活性降低,而通過增加心肌中SERCA2a表達(dá)的基因治療已經(jīng)被證明是有效的。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)SERCA2a可以被SUMO1在賴氨酸480和585位點(diǎn)修飾從而提高其酶活性和蛋白質(zhì)穩(wěn)定性[16]。在人類衰竭心臟中,SUMO1蛋白和SERCA2a-SUMO化的水平顯著降低。而相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,小鼠心肌特異性過表達(dá)SUMO1后,SERCA2a的活性明顯升高,心衰后心功能得到明顯改善。同時(shí)SUMO1過表達(dá)阻斷了H2O2對(duì)心肌細(xì)胞SERCA2a活性的負(fù)面影響,從而降低體內(nèi)氧化應(yīng)激指標(biāo)。這些研究表明,靶向SERCA2a-SUMO化是治療DCM心衰的一個(gè)潛在方法。

3 小 結(jié)

經(jīng)過幾十年的研究,SUMO化已被證明是一個(gè)主要的翻譯后蛋白修飾系統(tǒng),涉及包括調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)相互作用、蛋白降解、調(diào)控轉(zhuǎn)錄活性、拮抗泛素化、亞細(xì)胞定位等細(xì)胞生物學(xué)的各個(gè)方面。盡管與泛素化途徑相比,SUMO化和去SUMO化途徑的生物化學(xué)結(jié)構(gòu)簡單,但通過與其他生化途徑如泛素化、磷酸化和乙酰化的相互作用,SUMO化和去SUMO化能夠?qū)崿F(xiàn)許多生物功能。在糖尿病心肌中,ERK5-SUMO 化修飾影響ERK5的轉(zhuǎn)錄活性,調(diào)控心肌細(xì)胞凋亡。SUMO化還通過調(diào)節(jié)Nrf2抗氧化應(yīng)激參與糖尿病的發(fā)生。另外SUMO蛋白靶向NLRP3炎癥小體、NF-κB通路相關(guān)蛋白調(diào)節(jié)糖尿病心肌炎癥。心肌Ca2+是心肌收縮的關(guān)鍵,活性的SERCA2a調(diào)節(jié)控制心肌Ca2+的轉(zhuǎn)運(yùn),而SERCA2a- SUMO化可以提高其酶活性和蛋白質(zhì)穩(wěn)定性,改善心衰后心功能。除了以上分子的SUMO化修飾參與糖尿病心肌損傷外,還有許多分子的SUMO化修飾參與各類心臟疾病的發(fā)生發(fā)展,例如:p53、蛋白激酶C(PKC)的SUMO化與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展相關(guān);GATA4-6、肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2(MEF2)、大鼠心臟特異性同源盒轉(zhuǎn)錄因子NKX2.5(NKX2-5)、血清反應(yīng)因子(SRF)、T-box轉(zhuǎn)錄因子2(TBX2)和TBX5的SUMO化修飾在心臟發(fā)育中起著關(guān)鍵作用;組蛋白去乙?；?(HDAC4)、缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF1α)的SUMO化參與缺血性心肌病的發(fā)展。SUMO化作為未來DCM治療最有潛力的靶標(biāo)之一,雖然對(duì)其研究取得了重大進(jìn)展,但仍有許多問題待解決,例如SUMO化修飾與其他修飾是怎么相互作用的;在SUMO化修飾過程中靶蛋白如何選擇SUMO亞型;SUMO化修飾途徑中各組分的表達(dá)通過什么途徑控制以及各種酶類又是如何發(fā)揮作用的。未來對(duì)SUMO化修飾的深入研究,這些問題將會(huì)得到解決,從而為各類疾病治療提供新的策略。