程文迪，羅雅雙，符雨嫣，王昊德，王海銀*

1 上海市衛(wèi)生和健康發(fā)展研究中心（上海市醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)情報(bào)研究所），上海 201199；2 謝菲爾德大學(xué)，謝菲爾德 S10 2TN

原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）是血液科最常見(jiàn)的出血性疾病之一，由機(jī)體免疫紊亂介導(dǎo)的血小板破壞增加和生成減少所致［1］，以無(wú)明確誘因的孤立性外周血血小板計(jì)數(shù)減少為主要特點(diǎn)［2］。國(guó)外報(bào)道的成人ITP 年發(fā)病率為（2～10）/10 萬(wàn)［3-4］。ITP的治療是一個(gè)長(zhǎng)期過(guò)程，患者需要經(jīng)常用藥以維持血小板計(jì)數(shù)處于安全水平。根據(jù)ITP 國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南和專(zhuān)家共識(shí)［2，5-9］，二線(xiàn)治療推薦血小板生成素受體激動(dòng)劑（thrombopoietin receptor agonist，TPO-RA），如重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）、艾曲泊帕、羅普司亭等。艾曲泊帕和羅普司亭分別為第二代TPO-RA 非肽類(lèi)和肽類(lèi)的模擬物代表藥物，療效顯著，耐受性良好，不良反應(yīng)少［10］。近年來(lái)，我國(guó)先后批準(zhǔn)艾曲泊帕、海曲泊帕、羅普司亭用于ITP 治療，其中艾曲泊帕、海曲泊帕已納入《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》（2021 年版），為ITP 患者提供了可持續(xù)、安全方便的治療選擇。注射用羅普司亭于2022 年1 月獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心批準(zhǔn)，其經(jīng)濟(jì)性?xún)r(jià)值亟需研究。基于此，本研究通過(guò)經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)進(jìn)行系統(tǒng)綜述，評(píng)估羅普司亭在全球成人ITP 患者中的經(jīng)濟(jì)性?xún)r(jià)值，以期為政府決策和臨床實(shí)踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

本研究在3 個(gè)中文數(shù)據(jù)庫(kù)和3 個(gè)英文數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)；英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、Embase、Web of Science。檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2022 年11 月25 日，同時(shí)追溯納入研究的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。6 個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的文獻(xiàn)檢索式詳見(jiàn)表1。

表1 文獻(xiàn)檢索策略

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究設(shè)計(jì)為經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，且采用基本經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法（包括成本-效果分析、成本-效用分析、成本-效益分析、最小成本分析、預(yù)算影響分析等）的文獻(xiàn)。②目標(biāo)人群為成人ITP 患者的文獻(xiàn)。③干預(yù)措施為給予羅普司亭治療，對(duì)照措施為給予艾曲泊帕、海曲泊帕、rhTPO 治療的文獻(xiàn)。④結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)為總成本、質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life year，QALY）、增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratios，ICER）的文獻(xiàn)。⑤文獻(xiàn)語(yǔ)言為中文和英文的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①會(huì)議摘要等無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)。②綜述文獻(xiàn)、述評(píng)等非原創(chuàng)性研究文獻(xiàn)。③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。④未提供成本以及成本-效果原始數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2 名評(píng)價(jià)員根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并交叉核對(duì)，按照資料提取表對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行資料提取，如遇分歧，通過(guò)小組討論或由第三方協(xié)助解決。使用自制的資料提取表提取資料，提取內(nèi)容包括：①納入研究的一般信息，包括第一作者、發(fā)表年份等。②研究的基本特征，包括研究類(lèi)型、目標(biāo)人群、干預(yù)對(duì)照方案等。③研究視角、模型狀態(tài)、模擬周期、模擬時(shí)長(zhǎng)等模型設(shè)置，參數(shù)輸入和數(shù)據(jù)來(lái)源等。④主要結(jié)局指標(biāo)，包括總成本、QALY、CER/ICER 等。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)主要有2 類(lèi)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具：一類(lèi)是以衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)（Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards，CHEERS）為代表，針對(duì)報(bào)告的質(zhì)量開(kāi)展評(píng)價(jià)［11］；另一類(lèi)是衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究質(zhì)量評(píng)價(jià)量表（quality of health economic studies，QHES），著重評(píng)價(jià)研究執(zhí)行的質(zhì)量［12］。本研究采用QHES 進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)［13］，該量表共16 個(gè)條目，最高分為100 分，參照該評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)所有回答“是”的條目進(jìn)行分?jǐn)?shù)累加，最終獲得該研究報(bào)告的總分，一般認(rèn)為得分>75 分為研究質(zhì)量較好。

2 研究結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

經(jīng)檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)157 篇，通過(guò)剔重、閱讀文題和摘要后排除與主題不相關(guān)的文獻(xiàn)、閱讀全文復(fù)篩等逐層篩選，最終納入6 篇羅普司亭治療成人ITP 相關(guān)經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究進(jìn)行分析［14-19］。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 系統(tǒng)綜述文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

6 篇羅普司亭治療成人ITP 相關(guān)經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分均大于75 分，提示其研究質(zhì)量較好，評(píng)分結(jié)果詳見(jiàn)表2。目前大多數(shù)成人ITP 相關(guān)經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究存在的主要質(zhì)量問(wèn)題包括部分研究中使用的參數(shù)并非來(lái)自于最好的數(shù)據(jù)源、個(gè)別研究未明確討論潛在偏倚的方向和大小。

表2 6 篇羅普司亭治療成人ITP 相關(guān)經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 基本特征

6 篇羅普司亭治療成人ITP 相關(guān)經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究中，大部分研究采用成本-效用分析（cost-utility analysis，CUA），也有研究基于最小成本分析（cost-minimization analysis，CMA）、成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）、成本-結(jié)果模型（cost-consequence model，CCM）等方法開(kāi)展評(píng)價(jià)；3 篇采用醫(yī)保支付方視角，3 篇采用衛(wèi)生體系視角；6 篇對(duì)照組治療方案均包含艾曲泊帕（表3）。

表3 6 篇羅普司亭治療成人ITP 相關(guān)經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究的基本特征

2.4 模型基本信息

6 篇羅普司亭治療成人ITP 相關(guān)經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究中，模型基本信息主要包括：模型類(lèi)型、模型健康狀態(tài)、模擬時(shí)長(zhǎng)、模擬周期、貼現(xiàn)率、效果指標(biāo)、效果數(shù)據(jù)來(lái)源、成本構(gòu)成和成本數(shù)據(jù)來(lái)源、意愿支付閾值、不確定性分析方法等（表4）。

表4 6 篇羅普司亭治療成人ITP 相關(guān)經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究的模型參數(shù)

采用Markov 模型的3 篇研究中［15，18-19］，狀態(tài)設(shè)置主要由血小板反應(yīng)驅(qū)動(dòng)；模擬時(shí)長(zhǎng)為全生命周期；模擬周期均為4 周（即羅普司亭、艾曲泊帕的用藥和評(píng)估療效的周期）；貼現(xiàn)率為3%～4%；關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)涉及反應(yīng)率、出血、不良反應(yīng)、生命年（life years，LY）、QALY、成本、ICER。

6 篇研究的參數(shù)輸入和參數(shù)來(lái)源方面，效果參數(shù)主要來(lái)源于各藥品的Ⅲ期臨床試驗(yàn)及開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展研究的證據(jù)、間接比較的證據(jù)；效用參數(shù)主要來(lái)源于已發(fā)表的文獻(xiàn)。

6 篇研究的成本數(shù)據(jù)僅考慮直接醫(yī)療成本，如藥品成本、治療成本、隨訪成本、不良反應(yīng)處置成本、出血處置成本等；成本數(shù)據(jù)主要基于當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療系統(tǒng)收費(fèi)目錄、醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)數(shù)據(jù)庫(kù)、已發(fā)表的文獻(xiàn)及必要的假設(shè)等進(jìn)行測(cè)算。

所有的研究都進(jìn)行了不確定性分析。對(duì)于模型結(jié)論的不確定性分析主要包括確定型敏感性分析（deterministic sensitivity analysis，DSA）、概率敏感性分析（probabilistic sensitivity analysis，PSA）和情景分析（scenario analysis）。

2.5 經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果

6 篇羅普司亭治療成人ITP 相關(guān)經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究中，4 篇認(rèn)為艾曲泊帕更具有經(jīng)濟(jì)性［14-16，18］，2篇認(rèn)為羅普司亭更具有經(jīng)濟(jì)性［17，19］（表5）。3 篇研究報(bào)告了患者的QALY［15，18-19］，其中2 篇艾曲泊帕的QALY 略高于羅普司亭（高0.01～0.02），同時(shí)艾曲泊帕成本更低而占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)［15，18］；1 篇研究認(rèn)為羅普司亭的QALY 顯著高于艾曲泊帕（高0.76），同時(shí)羅普司亭成本更低而占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)［19］。不確定性分析的結(jié)果顯示，對(duì)研究結(jié)果最重要的影響因素主要是藥品價(jià)格、藥品用量、藥品反應(yīng)率、出血率及搶救治療的費(fèi)用等。

表5 6 篇羅普司亭治療成人ITP 相關(guān)經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果

3 討論

本系統(tǒng)綜述納入的6 篇研究中，2 篇認(rèn)為羅普司亭治療成人ITP 具有經(jīng)濟(jì)性；4 篇認(rèn)為羅普司亭和艾曲泊帕治療成人ITP 的臨床價(jià)值均較高，可以帶來(lái)更好的臨床療效和患者效用，但是羅普司亭成本高于艾曲泊帕，在當(dāng)時(shí)的價(jià)格水平下不具有經(jīng)濟(jì)性?xún)r(jià)值。系統(tǒng)綜述排除的摘要文獻(xiàn)中，涉及捷克、巴西、葡萄牙、墨西哥、哥倫比亞、加拿大、俄羅斯、西班牙、美國(guó)等多個(gè)國(guó)家的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究［20-28］。不同的研究中，由于經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法、對(duì)照措施、研究視角、模擬時(shí)長(zhǎng)、效果參數(shù)來(lái)源、成本數(shù)據(jù)構(gòu)成和成本參數(shù)來(lái)源等的差異性和不確定性，羅普司亭與艾曲泊帕的成本-效果優(yōu)勢(shì)也存在差異性和不確定性，仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。因此，羅普司亭在我國(guó)成人ITP 患者人群中是否具有經(jīng)濟(jì)性?xún)r(jià)值仍然有待進(jìn)一步探討。

本研究納入的羅普司亭經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)模型研究可以為開(kāi)展我國(guó)本土的羅普司亭治療成人ITP 患者的CUA 提供諸多參考：①推薦基于Markov 模型的CUA，基于血小板反應(yīng)、血小板不反應(yīng)和死亡設(shè)置健康狀態(tài)，并考慮出血事件。②考慮到ITP 作為慢性疾病、需要長(zhǎng)期用藥維持血小板反應(yīng)的疾病特征，推薦模擬時(shí)長(zhǎng)為患者全生命周期。③建議采用4 周模擬周期（即羅普司亭、艾曲泊帕的用藥和評(píng)估療效的周期）。④根據(jù)《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南2020》［29］，建議成本和效果采用5%的貼現(xiàn)率。⑤建議模型關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)涉及反應(yīng)率、出血、不良反應(yīng)、LY、QALY、成本、ICER；推薦效果數(shù)據(jù)采用基于我國(guó)人群的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并開(kāi)發(fā)間接比較證據(jù)；效用數(shù)據(jù)基于已發(fā)表文獻(xiàn)。⑥成本數(shù)據(jù)僅考慮直接醫(yī)療成本，如藥品成本、治療成本、隨訪成本、不良反應(yīng)處置成本、出血處置成本等，推薦基于我國(guó)代表省份/城市收費(fèi)目錄、文獻(xiàn)、專(zhuān)家調(diào)研等方式獲取相關(guān)成本參數(shù)。⑦考慮到艾曲泊帕、海曲泊帕均已納入《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》（2021 年版），可為開(kāi)展羅普司亭本土經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)參照藥品選擇提供參考。

4 小結(jié)

本系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，與艾曲泊帕相比，羅普司亭治療成人ITP 大多不具有成本-效果優(yōu)勢(shì)，需降價(jià)才可能顯現(xiàn)。本研究也存在一定的局限性：納入的研究數(shù)量較少，干預(yù)措施和對(duì)照措施各異，結(jié)局指標(biāo)也存在較大差異，不同研究之間橫向?qū)Ρ刃暂^差。未來(lái)有必要進(jìn)一步開(kāi)展羅普司亭在我國(guó)的CUA 研究，為我國(guó)的醫(yī)保決策和臨床實(shí)踐提供更有價(jià)值的參考依據(jù)。